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今天《藥物化學雜志》發表了諾華科學家Michael Shultz的一篇綜述文章( DOI: 10.1021 /acs.jmedchem. 8b00686)，回顧五規則（RO5）提出20年來上市口服藥物的理化性質變化。當年Lipinski用的數據是美國二期臨床以后的在研口服藥物、而非上市藥物，現在廣為人知的數字以90%作為切斷點（如90%口服藥物分子量低于500）。Shultz回顧分析了1900-1997年美國上市的口服藥物，結果與RO5幾乎完全吻合。但RO5提出之后口服藥物的分子量有顯著上升，1998-2007年90%切斷點藥物分子量上升55、2008-2017上升137。其它性質相對穩定但最近十年上市藥物的氫鍵受體也增加兩個。他提出了RO5常見的質疑，最后說類藥性這個概念本身有問題。

藥源解析

RO5可能是藥物化學最著名的理論，自1997年提出后因其簡單明了的形式被業內外人士普遍接受。Schultz首先拷問了幾個基本概念，如什么叫藥物。美國上市的叫藥但只在歐洲和其它地方上市的算不算（如首創DPP4抑制劑Galvus）?現在沒上市不等于將來也不上市，如果大家像研究二甲雙胍一樣仔細研究三甲雙胍后者也沒準能成藥物。反過來現在上市的藥物不一定永遠在市場上，撤市的藥物時有發生。還有RO5和類似分析都有基線率謬誤難題，即你能分析上市藥物、但無法分析沒上市藥物因為太多了。上市藥物的性質分布可能就是所有化合物的分布，所以不一定有什么特殊的。最后，類藥性最重要的成分clogP因算法不同可能有較大差別，那么到底哪種算法更可靠？

當然最核心的質疑是類藥性這個概念本身。從字面上看類藥性指一個化合物的成藥可能性，但因為藥物發現受到從審批、支付、競爭環境到臨床設計、適應癥選擇、臨床前評價方法的多方面影響，從化合物結構預測成藥可能性幾乎不存在，否則生物技術投資將成為枯燥無味的簡單工作。Lipinski當年并沒有用類藥性這個字眼，而只是說符合RO5的化合物更可能水溶性、過膜性比較好。現在業界人士對類藥性的定義也主要是圍繞過膜性、溶解度、和代謝穩定性等簡單、基本藥物性質。雖然也有人把這些物理化學性質與選擇性、脫靶毒性等聯系在一起，如輝瑞的黃金三角規則和3/75規則，但這些關聯更加復雜。

所以嚴格講類藥性對現在的技術水平來說是個不切實際的概念，但狹義預測溶解度、過膜性等初級性質還是有一定作用。RO5之后有很多研究用類似理化性質分析多個不同數據庫都顯示這些非常容易計算的性質可以在一定程度上預測一些藥物性質、如水溶性。但是這些基本性質只是藥物諸多性質中的一部分，只在一定程度上影響成藥可能。在RO5空間之外很遠的空間仍有溶解度、過膜性可以達到口服藥物水平的化合物，如果你的靶點要求配體必須來自這個空間，那么即使這個空間里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。如同對方禁區是被斷球的危險區域但你不能因為這個風險就避免禁區內進攻。做藥化的人都知道這些道理，RO5只是指南、并非法律，所以這篇文章多少有點稻草人謬誤的嫌疑。

最近20年上市藥物與1997年前藥物理化性質的所謂代溝有多種因素，最核心的是靶點的不同。早期藥物以GPCR調控劑為主，主要是5-HT、多巴胺這些簡單內源性物質的類似物，本來就不需要RO5以外的化合物。最近20年的靶點包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配體以達到足夠活性和選擇性，而蛋白蛋白相互作用配體和多肽類似物就分子量更大。另外合成技術的進步和評價系統精準性的提高也為這類化合物的合成和篩選（如轉運蛋白）更加高效，大大增加了化合供給、也提高了選拔成功率。即使貧瘠的土地也能長出樹苗、即使樹苗不多也能被發現。RO5強化了藥物化學家在設計藥物、尤其是化合物庫設計中對理化性質的重視，這個功勞還是不可磨滅的。

原標題：原創 | 你笑我無知類藥性本不存在？