人鼻子能夠區分一萬億種不同的氣味---這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個專門的神經元和400多個專用基因。但是，長期以來，科學家們并不清楚這些基因和神經元如何精確地齊心協力來發現特定的氣味。這在很大程度上是因為每個神經元內部的基因活性---在這1000萬個神經元中，每個神經元僅選擇激活這數百個專用基因中的一個---似乎太簡單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數量。

如今，在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員以小鼠作為研究對象，發現在每個專門的神經元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對這些專用基因進行調節，從而產生檢測我們所經歷的氣味所需的生物多樣性。相關研究結果于2019年1月9日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。論文通訊作者為哥倫比亞大學扎克曼心腦行為研究所首席研究員Stavros Lomvardas博士。論文第一作者為Lomvardas實驗室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。

圖片來自Kevin Monahan & Adan Horta/Lomvardas lab/Columbia's Zuckerman Institute。

Lomvardas說，“通過這項新的研究，我們確定了一種基因組機制，通過該機制，有限數量的基因最終能夠協助區分看似幾乎無限數量的氣味。”

氣味，也稱為嗅覺，是極其復雜的。我們鼻子里的嗅覺受體不僅必須識別氣味，還要測量它的強度，此外還會掃描我們的記憶以便確定它是否曾經遇到過，并確定它是否令人愉悅的或者是有毒的。

作為從鼻子蜿蜒到大腦中的專門神經元，嗅覺受體神經元（olfactory receptor neuron）使這一切成為可能。盡管每個神經元都包含400多個專用的嗅覺受體基因，但是每個神經元中僅有一個嗅覺受體基因是有活性的。更令人困惑的是，有活性的基因似乎是隨機選擇的，并且在每個神經元中都是不一樣的。

這種不尋常的基因活性模式被稱為“每個神經元對應一個基因（one gene per neuron）”規則，長期以來一直是Lomvardas等科學家們的研究重點。確實，破解每個嗅覺受體神經元如何能夠僅激活這些嗅覺受體基因中的一個---以及這個過程如何產生如此靈敏的嗅覺---幾十年來仍然是未知的。

Monahan說，“在小鼠中，嗅覺受體基因分散在基因組中的大約60個不同位置上---位于不同染色體上，相隔比較遠的距離。”小鼠具有大約1000個嗅覺受體基因，是人類的兩倍多，因而可能表現出優異的嗅覺。

傳統上，人們一直認為位于不同染色體上的基因很少（如果有的話）彼此相互作用。通過采用一種新的稱為原位Hi-C（in situ Hi-C）的基因組測序技術，Lomvardas博士和他的團隊最近發現染色體之間發生的相互作用要比預期的頻繁得多。

Horta說，“原位Hi-C是革命性的，這在很大程度上是因為它允許我們在活細胞內繪制三維的完整基因組圖譜。這為我們提供了基因組在特定時間點的快照。”

這些研究人員拍攝的基因組快照表明在選擇一個嗅覺受體基因之前，位于不同染色體上的嗅覺受體基因簇會在物理上向彼此移動。在這些基因聚集在一起之后不久，另一種稱為增強子（enhancer）的基因元件聚集在一個單獨的三維空間中。增強子本身不是基因，但能夠調節基因的活性。

Horta說，“我們之前已發現一組我們命名為希臘群島（Greek Islands）的增強子，它們位于各個嗅覺受體基因附近。這項新的研究表明這些增強子產生的活動熱點可調節“挑選出的”嗅覺受體基因。

這些研究人員還發現蛋白Ldb1在這一過程中起著關鍵作用。它讓希臘群島保持在一起，允許它們開啟特定的嗅覺受體基因，隨后作為一個團隊識別附近的特定氣味。

Monahan說，“這些基因團隊讓嗅覺系統能夠以多種方式作出反應。這個過程的靈活性可能有助于解釋我們如何輕松地學習和記住新的氣味。”

盡管這些研究結果僅與嗅覺有關，但是它們可能對涉及染色體間相互作用的其他生物學領域產生影響。

Lomvardas說，“染色體之間的相互作用可能是基因組易位的罪魁禍首，其中已知基因組易位會導致癌癥。我們在嗅覺受體神經元中看到的三維變化能夠塑造其他細胞的活動嗎？這是一個我們希望探討的開放性問題。”

參考資料：Kevin Monahan et al. LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-018-0845-0.

原標題：Nature：重磅！揭示嗅覺系統識別一萬億種氣味之謎