作者：中華小吃

為什么說(shuō)普拉格雷尷尬？“老大哥”氯吡格雷的百億年銷售額，無(wú)法比及，“小老弟”替格瑞洛的地位，如今也在逐年攀升；且曾經(jīng)，F(xiàn)DA相關(guān)專家委員會(huì)曾兩次推遲審評(píng)該品種，雖最終獲批，但同時(shí)被要求企業(yè)在說(shuō)明書(shū)中加入用藥警告；直至今日，十年過(guò)去了，在我國(guó)依舊未獲批上市...

1. 藥物基本信息

研發(fā)公司：第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo）和禮來(lái)（Eli Lilly）

通用名：鹽酸普拉格雷

商品名：Effient®

作用機(jī)制：P2Y12受體拮抗劑

上市時(shí)間：2009（EMA）；2009（FDA）；2014（PMDA）

適應(yīng)癥：用于預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲的經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件（即不穩(wěn)定型心絞痛，非ST段升高心肌梗死/ST段升高心肌梗死）

規(guī)格：口服薄膜衣片，5 mg/10 mg，每日1次

結(jié)構(gòu)：

2. 普拉格雷~結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

從結(jié)構(gòu)上看，普拉格雷同屬經(jīng)典的噻吩并吡啶類P2Y12受體拮抗劑，前有噻氯吡啶、氯吡格雷；噻氯吡啶作為早期的P2Y12受體拮抗劑，為該類結(jié)構(gòu)的先行者，隨后，賽諾菲的氯吡格雷于1997年上市，成為了為數(shù)不多的百億神藥；但由于氯吡格雷為前藥，需要在體內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物才能發(fā)揮作用，且存在“氯吡格雷抵抗”問(wèn)題，故更為有效的抗栓類藥物仍為臨床所需。普拉格雷的誕生，在活性更強(qiáng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步克服了氯吡格雷體內(nèi)代謝的不足之處，為臨床用藥又增填了又一重要選擇；但由于其出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，大大限制了其臨床推廣。

3. 普拉格雷~藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

吸收和分布

本品口服后在腸道迅速完全吸收，其代謝物R-138727的吸收與分布并無(wú)組織選擇性。動(dòng)物試驗(yàn)表明，小鼠和犬口服普拉格雷后，均在1h內(nèi)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，大鼠口服5 mg/kg普拉格雷后在0.83 h左右達(dá)Cmax 2.68μg Eq/mL，半衰期為23 h, AUC可達(dá)到36.2~47.1μg Eq/mL。

代謝和排泄

普拉格雷的代謝首先在腸壁、肝臟和血液內(nèi)經(jīng)酯酶水解變成硫代內(nèi)酯類非活性代謝物(R-95913)，然后經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(主要是CYP3A和CYP2B6同工酶)的氧化作用變成活性代謝物R-138727，然后與血小板P2Y12-ADP結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集作用。

灌胃給予大鼠放射性元素標(biāo)記的普拉格雷1h，其組織和排泄物中均可檢測(cè)到較強(qiáng)的放射活性，經(jīng)膽汁排泄的放射性標(biāo)記物達(dá)90.1 %，但62.4%被重吸收；隨尿液和糞便排泄的放射性物質(zhì)含量分別是20.2%和78.7%，提示，普拉格雷及其代謝物主要經(jīng)膽汁隨糞便排泄。

4. 普拉格雷~I/II/III期臨床信息

Ⅰ期（部分信息）

68名健康志愿者分2階段交叉口服普拉格雷60 mg負(fù)荷+維持量10 mg·d-1與氯吡格雷300 mg負(fù)荷+維持量75 mg·d-1，普拉格雷組抑制血小板聚集作用顯著較氯吡格雷組強(qiáng)且快(IPA為78.8% vs 35%,P< 0.001)，前者15 min即可出現(xiàn)顯著的血小板抑制作用，60 min內(nèi)出現(xiàn)最強(qiáng)的抑制作用。在健康志愿者及冠心病(CAD)患者中，普拉格雷無(wú)效率均較氯吡格雷低。以IPA≤ 20%作為藥物抵抗標(biāo)準(zhǔn)，口服普拉格雷60 mg與氯吡格雷300 mg負(fù)荷量24 h時(shí)，藥物抵抗發(fā)生率普拉格雷為0，而氯吡格雷為42%。由于普拉格雷活性代謝產(chǎn)物的體外半數(shù)最大血小板抑制濃度(IC50)1.8μmol·L-1與氯吡格雷2.4μmol·L-1相近，所以兩者作用差異較大的原因主要是氯吡格雷在體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物較少，而非由于活性代謝產(chǎn)物與ADP受體P2Y12的結(jié)合異常。

Ⅱ期（部分信息）

JUMBO-TIMI 26研究將900例擇期經(jīng)皮冠脈介入(PCI)或急癥PCI的CAD患者隨機(jī)分成4組，即普拉格雷40 mg負(fù)荷+維持量7.5 mg·d-1、普拉格雷60 mg負(fù)荷+維持量10 mg·d-1、普拉格雷60 mg負(fù)荷+維持量15 mg·d-1、氯吡格雷300 mg負(fù)荷+維持量75 mg·d-1組，共服用30 d，研究終點(diǎn)為發(fā)生嚴(yán)重或輕度出血事件。結(jié)果普拉格雷組的出血事件發(fā)生率較氯吡格雷組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.7% vs1.2%,P= 0.59)。盡管該研究設(shè)計(jì)為臨床安全性研究，未對(duì)臨床療效的統(tǒng)計(jì)效能進(jìn)行檢驗(yàn)，但仍顯示普拉格雷組的嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生率較氯吡格雷組有降低趨勢(shì)，尤其是靶血管血栓形成發(fā)生率較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。

Ⅲ期（部分信息）

TRITON-TIMI 38研究為隨機(jī)雙盲研究,主要研究終點(diǎn)(心血管原性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)事件發(fā)生率普拉格雷組顯著低于氯吡格雷組[9.9%vs 12.1%,風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.81,95%CI 0.73～0.90,P< 0.001)],其療效優(yōu)勢(shì)開(kāi)始于治療后第3天(4.7% vs 5.6%,HR 0.82,95%CI 0.71～ 0.96,P=0.01),并持續(xù)至整個(gè)隨訪期。支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率顯著較低(1.1% vs 2.4%,HR 0.48,95%CI0.36～0.64,P< 0.001)。但TIMI嚴(yán)重或輕度出血事件發(fā)生率顯著較高(5.0% vs 3.8%,HR 1.31,95%CI 1.11～1.56,P= 0.002),其中TIMI嚴(yán)重出血事件發(fā)生率顯著較高(2.4% vs 1.8%,HR 1.32,95%CI 1.03～1.68,P= 0.03),致死性出血事件發(fā)生率也顯著較高(0.4% vs 0.1%,P= 0.002)。盡管普拉格雷組增加了出血事件,但聯(lián)合終點(diǎn)事件(死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、TIMI嚴(yán)重出血)發(fā)生率仍低于氯吡格雷組(12.2% vs 13.9%,HR0.87,95%CI 0.79～0.95,P= 0.004),臨床凈獲益有益于普拉格雷組。糖尿病患者主要終點(diǎn)事件相對(duì)危險(xiǎn)降低了30%,而嚴(yán)重出血無(wú)差異。事后亞組分析顯示既往卒中或TIA史、75歲以上老年患者、體質(zhì)量低于60 kg的低體質(zhì)量患者普拉格雷治療無(wú)凈獲益,既往卒中或TIA史患者普拉格雷組的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率甚至顯著高于氯吡格雷組(23.0% vs16.0%,HR 1.54,95%CI 1.02～2.32,P= 0.04)。

5. 普拉格雷~不良反應(yīng)

最主要的不良反應(yīng)為出血；其他不良反應(yīng)包括頭昏(20%)，蜂窩織炎(16%)，面部水腫(16%)，頭痛(13%)，消化不良(9%)，血小板減少(0.3%)，中性細(xì)胞減少(< 0.1%)，結(jié)腸腫瘤(0.2%)；需要進(jìn)一步研究出血在特殊人群中的發(fā)生率和嚴(yán)重性。

6. 指南中的普拉格雷

歐洲心臟病學(xué)會(huì)非 ST段抬高型急性冠脈綜合征指南要點(diǎn)推薦（2015版）

對(duì)于計(jì)劃行PCI的患者，建議使用普拉格雷(負(fù)荷劑量為60 mg，維持劑量為一日10 mg)(Ⅰ，B)。對(duì)于冠脈解剖影像學(xué)資料尚未完善的患者，不建議使用普拉格雷(Ⅲ，B)。除有缺血事件的高危因素且臨床實(shí)施困難的患者外，其他服用P2Y12抑制劑的患者預(yù)行非緊急非心臟的大手術(shù)，建議延期手術(shù)，需替格瑞洛或氯吡格雷停藥后至少5 d，普拉格雷停藥后至少7 d(Ⅱ a，C)。不建議將替格瑞洛或普拉格雷列入三聯(lián)療法方案 (Ⅲ，C)。

ACC/AHA頒布首部“雙抗”指南（2016發(fā)表）

對(duì)于置入支架后可耐受DAPT、未發(fā)生出血并發(fā)癥、且無(wú)出血高危因素的ACS患者，DAPT（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）持續(xù)12個(gè)月以上可能是合理的（Ⅱb級(jí)）。對(duì)于置入支架后接受DAPT的ACS患者以及單純接受藥物治療（無(wú)血運(yùn)重建）的非ST段抬高性ACS（NSTEACS）患者，優(yōu)先選擇替格瑞洛（較氯吡格雷）是合理的（Ⅱa級(jí)）；對(duì)于無(wú)出血高危因素、無(wú)卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的患者，優(yōu)先選擇普拉格雷（較氯吡格雷）是合理的（Ⅱa級(jí)）。對(duì)于無(wú)卒中病史與出血性并發(fā)癥高危因素的 ACS 患者，置入支架后進(jìn)行 DAPT 治療時(shí)優(yōu)先推薦普拉格雷；但具有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史的患者，不應(yīng)選用普拉格雷。

中國(guó)心血管病預(yù)防指南（2017）

接受PCI的患者，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷至少12個(gè)月；氯吡格雷不能耐受或有明確抵抗證據(jù)者，用替格瑞洛或普拉格雷作為替代。

心肌血運(yùn)重建治療中的抗血小板治療（國(guó)內(nèi)2018發(fā)表）

對(duì)于行PCI的SCAD患者，盡管2018年指南主要推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，但是在某些特殊情況下替格瑞洛也有其使用價(jià)值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全閉塞病變患者或氯吡格雷治療發(fā)生支架內(nèi)血栓形成患者，可考慮使用替格瑞洛或普拉格雷（Ⅱ b）。對(duì)于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用一種P2Y12抑制劑應(yīng)用12個(gè)月，是目前多數(shù)指南推薦的方案。2018 年指南對(duì)P2Y12抑制劑的選擇做出了細(xì)化，如無(wú)論之前使用何種P2Y12抑制劑，對(duì)因ACS行PCI的患者均推薦使用替格瑞洛，氯吡格雷僅用于無(wú)法獲得替格瑞洛或普拉格雷的患者。2018年指南首次建議某些不適合12個(gè)月強(qiáng)效DAPT的ACS患者采用PFT指導(dǎo)的降階梯治療，由普拉格雷或者替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷。

7. 全球銷售信息

自上市至今，普拉格雷沒(méi)有成長(zhǎng)為重磅炸彈級(jí)別藥物，與老大哥氯吡格雷的銷售業(yè)績(jī)根本不在一個(gè)量級(jí)上；近5年的全球銷售額在7億美元左右，最高銷售年份為2016年，達(dá)到了8.97億美元。

8. 國(guó)內(nèi)注冊(cè)信息

如上所述，鹽酸普拉格雷這個(gè)品種是在2009年獲EMA及FDA批準(zhǔn)上市，而在我國(guó)，2008年禮來(lái)便申請(qǐng)進(jìn)口，且于2009年批準(zhǔn)臨床；隨后，江蘇正大天晴以化藥4類進(jìn)行了申報(bào)，并獲批臨床；再隨后，江蘇豪森、山東新時(shí)代、成都苑東、四川陽(yáng)光潤(rùn)禾、乳源東陽(yáng)光、山西普德、上海信誼、四川海思科、南京簡(jiǎn)成、廣東東陽(yáng)光、齊魯制藥、南京先聲東元，等等藥企，對(duì)鹽酸普拉格雷這個(gè)品種進(jìn)行了注冊(cè)申報(bào)；同時(shí)，還有一些企業(yè)針對(duì)普拉格雷改變了鹽型，如苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、萘二磺酸鹽等。

9. 小結(jié)

從藥物屬性來(lái)說(shuō)，筆者認(rèn)為普拉格雷這個(gè)品種，在國(guó)內(nèi)想要大展拳腳，太難了！首先，要承認(rèn)的是，從結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，克服了部分體內(nèi)代謝問(wèn)題、抵抗問(wèn)題；其次，活性得到了提升，用藥量大大降低；但，相對(duì)嚴(yán)重的出血問(wèn)題，大大限制了其臨床推廣。

而從市場(chǎng)來(lái)看，其未來(lái)也頗為堪憂！首先，普拉格雷的銷售市場(chǎng)主要為歐美及日本，最高銷售年份為2016年，全球銷售額為8.97億美元，而2017年的銷售額卻大大下滑；其次，上市至今，與波立維的市場(chǎng)份額仍相差甚遠(yuǎn)，而替格瑞洛也已開(kāi)始明顯發(fā)力；再者，國(guó)內(nèi)雖然有眾多企業(yè)仿制，但直至今日，原研未被批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)品種也很難上市。

故綜上所述，前有氯吡格雷、后有替格瑞洛的第三代噻吩并吡啶類藥物普拉格雷，尷尬！

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