作者：曼話

藥物：抗生素

雜志：Cell & Science

亮點(diǎn)：1）細(xì)菌在肺癌、結(jié)腸癌發(fā)展中起著關(guān)鍵作用2）抗菌、消炎藥有望抗癌

2018年9月，影響因子高達(dá)244.585的“神刊”《CA: A Cancer Journal forClinicians》發(fā)布了全球癌癥報(bào)告。數(shù)據(jù)顯示，去年，全球預(yù)計(jì)有1810萬新增癌癥病例，并有960萬人死于癌癥。而這其中，肺癌是最常見的癌癥，占所有癌癥病例的11.6%；肺癌也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的18.4%[1]。

與全球性數(shù)據(jù)一致，不久前發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》也顯示，按發(fā)病人數(shù)排序，2015年肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位：新發(fā)病例約為78.7萬例；按死亡人數(shù)排序，肺癌也居首位：2015年我國因肺癌死亡的人數(shù)約為63.1萬例[2]。

作為體內(nèi)擁有最大表面積的粘膜組織，通過吸氣，肺部暴露于各種空氣傳播的微生物和環(huán)境污染中。正常小鼠和人類的肺部通常有許多無害的細(xì)菌，但多達(dá)70%的肺癌患者會(huì)因肺部細(xì)菌感染而出現(xiàn)并發(fā)癥。

那么，肺部的這些細(xì)菌與肺癌的發(fā)展具體有怎樣的關(guān)聯(lián)呢？來自MIT的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)想要弄清這一問題。

圖片來源：Cell

1月31日，他們在Cell雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：肺部腫瘤改變了肺部的細(xì)菌種群，刺激免疫系統(tǒng)創(chuàng)建了一個(gè)炎癥性環(huán)境，進(jìn)而幫助腫瘤細(xì)胞生長[3]。

具體來說，這些癌癥生物學(xué)家用表達(dá)致癌基因Kras、缺乏抑癌基因p53的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了相關(guān)研究。這類小鼠通常會(huì)在數(shù)周內(nèi)患上肺腺癌（lung adenocarcinoma，肺癌最常見的形式，總生存率很低）。

研究顯示，患肺癌的小鼠肺部的細(xì)菌總數(shù)量顯著增加，但細(xì)菌種類卻減少了。

而細(xì)菌數(shù)量的增加誘導(dǎo)一種叫做“γδ T細(xì)胞”的免疫細(xì)胞增殖并開始分泌炎癥分子（細(xì)胞因子）。這些分子，尤其是IL-17和IL-22為腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)促進(jìn)生長和生存的環(huán)境。它們還會(huì)刺激中性粒細(xì)胞的活化。中性粒細(xì)胞也是一種免疫細(xì)胞，可釋放促進(jìn)炎癥的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤生長的有利環(huán)境。

更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)，在無菌環(huán)境中出生和長大的轉(zhuǎn)基因小鼠并沒有發(fā)生上述免疫反應(yīng)，小鼠的腫瘤也小得多。因此，科學(xué)家們推測，清除小鼠肺部的細(xì)菌可能會(huì)抑制腫瘤生長。

圖片來源：Cell

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這一猜想：小鼠腫瘤開始生長2周或7周后用抗生素進(jìn)行處理都使得腫瘤縮小了約50%。

使用抗生素治療的小鼠的肺腫瘤（右，紫色染色）比未接受治療的小鼠的肺腫瘤（左）小得多。（圖片來源：Chengcheng Jin）

此外，用阻斷γδ T細(xì)胞或IL-17的藥物處理小鼠也能使腫瘤縮小。

科學(xué)家們認(rèn)為，這些藥物可能值得在人類身上進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)?，?dāng)他們分析人類肺部腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中的細(xì)菌變化與在肺癌小鼠中觀察到的相似。此外，人類肺腫瘤樣本中γδ T細(xì)胞的數(shù)量也異常多。

論文第一作者Chengcheng Jin表示，這項(xiàng)研究指示了治療肺癌的一些可能的新方法，如，用藥物選擇性地抑制相關(guān)細(xì)菌、細(xì)胞因子或免疫細(xì)胞的作用。

事實(shí)上，許多這樣的藥物已經(jīng)存在，研究人員正在他們的小鼠模型中測試其中一些藥物，希望最終能在人類身上進(jìn)行試驗(yàn)。他們還在努力確定哪些菌株在肺部腫瘤中升高了，這樣就能找到殺死這些細(xì)菌的抗生素了。

圖片來源：Science

事實(shí)上，近年來，越來越多的證據(jù)表明，癌癥的發(fā)生、發(fā)展可能與細(xì)菌有著不可忽視的聯(lián)系。2018年，發(fā)表在Science[4]和Cell Host & Microbe[5]雜志上的2篇論文證實(shí)，結(jié)腸中有兩類細(xì)菌會(huì)“合伙”創(chuàng)造一種微環(huán)境，誘導(dǎo)支持腫瘤形成的慢性炎癥以及DNA損傷。

數(shù)據(jù)顯示，大約5%的結(jié)腸癌是由一種被稱為家族性腺瘤性息肉病(FAP)的遺傳綜合征引起的。該研究中，科學(xué)家們調(diào)查了來自FAP患者的結(jié)腸組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis）的一個(gè)亞型ETBF（enterotoxigenic Bacteroides fragilis）會(huì)分泌一種毒素，促發(fā)結(jié)腸上皮細(xì)胞中的某些促癌途徑，并導(dǎo)致腸道炎癥；同時(shí)，大腸桿菌（Escherichia coli）會(huì)產(chǎn)生一種導(dǎo)致DNA突變的物質(zhì)——colibactin（由大腸桿菌基因組中叫PKS島的一組基因合成）。研究人員表示，是這兩種效應(yīng)的結(jié)合，也就是需要兩種細(xì)菌共存，才能創(chuàng)造驅(qū)動(dòng)結(jié)腸癌發(fā)展的“完美風(fēng)暴”。

圖片來源：Elizabeth Cook

領(lǐng)導(dǎo)這兩項(xiàng)研究的是美國約翰霍普金斯大的醫(yī)學(xué)教授Cynthia L. Sears博士。2009年，Sears實(shí)驗(yàn)室曾在Nature Medicine[6]上發(fā)文證實(shí)，產(chǎn)生免疫蛋白IL-17的獨(dú)特免疫反應(yīng)是ETBF誘導(dǎo)腫瘤形成的關(guān)鍵。

為了證明IL-17對(duì)“ETBF和大腸桿菌”的聯(lián)合促癌作用也很重要，科學(xué)家們刪除了小鼠模型中的IL-17基因，使其不能產(chǎn)生IL-17。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與能夠表達(dá)IL-17的正常小鼠不同，缺乏IL-17基因的小鼠在移植了ETBF和大腸桿菌（PKS+E. coli）后沒有形成結(jié)腸腫瘤，證明了IL-17對(duì)細(xì)菌驅(qū)動(dòng)結(jié)腸癌的重要性。

具體來說，ETBF產(chǎn)生的毒素會(huì)觸發(fā)結(jié)腸免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。隨后，這一炎癥分子會(huì)直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，觸發(fā)一種蛋白復(fù)合體的激活。該蛋白復(fù)合體被稱為NF-κB，與促進(jìn)進(jìn)一步的炎癥相關(guān)。NF-κB反過來還會(huì)誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生多個(gè)信號(hào)分子，這些分子將招募更多被稱為骨髓細(xì)胞的免疫細(xì)胞到結(jié)腸中。這些免疫細(xì)胞與炎癥反應(yīng)有關(guān)，可支持腫瘤生長。

研究還發(fā)現(xiàn)，ETBF“破壞”了黏液層，使得大腸桿菌（PKS+E. coli）能夠大量粘附在結(jié)腸黏膜上，也正是在這里，細(xì)菌共同誘導(dǎo)DNA損傷的增加。DNA損傷是基因突變的前一步，后者是結(jié)腸癌形成的基礎(chǔ)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，Sears博士等認(rèn)為，通過阻止ETBF和大腸桿菌（PKS+E. coli）在結(jié)腸中定植，或者開發(fā)靶向相關(guān)毒素的藥物或疫苗或能預(yù)防甚至治療結(jié)腸癌。

相關(guān)論文：

[1]Freddie Bray BScet al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal forClinician(2018).

[2] 鄭榮壽等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析.《中華腫瘤雜志》（2019）.

[3] ChengchengJin et al.Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells.Cell(2019).

[4] Christine M. Dejea etal. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilmscontaining tumorigenic bacteria. Science(2018).

[5] LiamChung et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates aPro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells.Cell Host & Microbe(2018).

[6]Shaoguang Wu et al. A humancolonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type17 T cell responses. Nature Medicine (2009).

參考資料：

1# 美國、中國、全球！三大癌癥報(bào)告出爐，中國表現(xiàn)“搶眼”

2# 國家癌癥中心：2019年中國最新癌癥報(bào)告

3# Bacteriapromote lung tumor development, study suggests

4# Bacteriaplay critical role in driving colon cancers

5# 細(xì)菌誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的細(xì)節(jié) | Science、Cell子刊共同揭示