細胞通常使用多種途徑來修復相同的DNA損傷，并且修復途徑的選擇對于維持基因組保真度具有重要意義。DNA鏈間交聯共價地將兩條DNA鏈連接在一起，因而阻斷DNA復制和轉錄；化學療法就是利用這些交聯物的細胞毒性來發揮作用的。在非洲爪蟾卵提取物中，復制叉與鏈間交聯物的碰撞啟動了兩種不同的修復途徑。

NEIL3糖基化酶能夠切割DNA鏈間交聯物；然而，如果這種切割未取得成功，那么范可尼貧血蛋白（Fanconi anaemia protein）就會切割包圍著DNA鏈間交聯物的磷酸二酯骨架，產生雙鏈斷裂中間體，隨后通過同源重組加以修復。在此之前，人們尚不清楚相對較為簡單的NEIL3通路如何優先于可導致基因組重排的范可尼貧血途徑發揮作用。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0。

在一項新的研究中，美國哈佛醫學院的Johannes C. Walter及其團隊發現這兩種途徑都需要E3泛素連接酶TRAIP。相關研究結果發表在2019年3月14日的Nature期刊上，論文標題為“TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair”。

當兩個復制體（replisome，即參與DNA復制的蛋白復合物）在DNA鏈間交聯物上匯聚在一起時，TRAIP讓DNA復制解旋酶CMG（由CDC45、MCM2–7和GINS組成的復合物）泛素化。較短的泛素鏈通過直接結合招募NEIL3，然而較長的泛素鏈是p97 ATP酶卸載CMG所必需的，這就使得范可尼貧血途徑成為可能。因此，在與DNA復制關聯在一起的鏈間交聯物修復中，TRAIP控制著這兩種修復途徑的選擇。

綜上所述，這些研究結果與Walter團隊近期的其他發現一起確立了TRAIP是CMG卸載和復制體對鏈間交聯物作出反應的主調節因子。

參考資料：R. Alex Wu et al. TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0.