作者：小餅

近年來，腫瘤免疫治療已經成為癌癥治療的重要方法之一，其中典型代表就是靶向于免疫檢查點程序性細胞死亡-1（PD-1）和PD-L1的單抗，如PD-1單抗Opdivo和Keytruda，以及PD-L1藥物Tecentriq、Bavencio和Imfimzi。

然而，PD-1/PD-L1療法在絕大多數實體瘤中通常只有10~20%的有效率。因此，對現有的PD-1/PD-L1療法進行改進，以增加患者的緩解率和生存率成了亟待解決的問題。

M7824是德國默克公司開發的用于治療晚期癌癥的創新型融合蛋白單抗，可阻斷癌細胞的兩種常用的信號傳導途徑：TGF-β和PD-L1，被人們稱之為升級版的PD-1/PD-L1抑制劑。

TGF-β通路的重要性

人類轉化生長因子β（TGF-β）在腫瘤中具有多種功能。在癌癥發展的早期，TGF-β能夠阻止腫瘤細胞的增殖，并促使其分化和凋亡。然而，當腫瘤進展時，由于TGF-β受體表達的喪失或對下調信號因子的突變，腫瘤TGF-β的不敏感性增加。隨后TGF-β通過其血管生成，誘導上皮細胞-間充質轉化（EMT）和免疫抑制作用，促進腫瘤的進展。

M7824是由上市的PD-L1抑制劑Avelumab通過Linker融合TGF-βRII組成，一端能夠識別并結合PD-L1，另一端則是用于捕獲TGF-β。正因為如此，M7824能夠同時阻斷PD-1/PD-L1通路及TGF-β通路從而促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用（M7824結構如下圖所示）。

M7824結構圖

非小細胞肺癌：有效率最高達71.4%

研究共招募80例沒有用過PD-1抑制劑的晚期非小細胞肺癌患者，其中40例使用500mg劑量，另外40例使用1200mg劑量，2周一次。

在1200mg劑量組的40例患者中，M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數據，顯示出了"升級版PD-1"的潛力：

1. 在所有40例患者中，M7824的有效率高達27.5%，而PD-1一般只有18%；

2. 在PD-L1陽性患者中，M7824的有效率高達40.7%，而PD-1一般只有18-27%；

3. 在PD-L1高表達患者中，M7824的有效率高達71.4%，而PD-1一般只有29-44%。

M7824對多種實體瘤有效

M7824在針對宮頸癌、胰 腺癌、類癌等侵襲性實體腫瘤中的I期臨床試驗也取得了較好的治療效果(NCT02517398)。19名晚期實體瘤患者接受了不同劑量水平的M7824治療，直至病情進展或不可耐受的毒副反應。結果如下圖所示：

試驗結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效：

1例宮頸癌患者(HPV感染陽性)達獲得完全緩解(M7824，10mg/kg)，由于不良反應，患者在第10.5個月時停藥，但臨床上仍表現為持續緩解；

1例具有微衛星錯配修復缺陷的胰腺癌患者，在第4.5個月獲得部分緩解(影像學觀察到的病灶縮小30%以上)，腫瘤標志物表現持續下降，第10.5個月出現病情進展(M7824，3mg/kg)；

1例發生肝轉移的HPV陽性的肛門癌患者，獲得部分緩解(M7824，0.3-10mg/kg)；

1例HPV感染狀態未知的宮頸癌患者，獲得部分緩解(M7824，20mg/kg)。

M7824聯合放化療的效果

Yan Lan研究團隊為擴大M7824的市場應用價值，對M7824進行了與放療或者化療聯合治療的實驗，實驗結果證明M7824能夠顯著提高放療及化療療效，抑制腫瘤的生長，并促進炎癥因子的釋放。

M7824與放化療聯合用藥

案例分享：治療宮頸癌達到完全緩解CR

49歲HPV感染陽性的女性轉移性宮頸癌患者，在接受順鉑/紫杉醇后加貝伐單抗治療，隨后病情進展，出現兩個病理性擴大的縱隔淋巴結（圖A左側箭頭）。入組M7824的臨床試驗后，在用藥7.5個月后奇跡出現，CT掃描顯示達到完全緩解，10.5個月時由于胃輕癱而停止治療，在13個月的再次掃描仍未發現病灶，證明反應是持久的（圖A的右側）。用藥后CEA（腫瘤標志物）持續下降(圖B)！

宮頸癌患者使用M7824后，CEA持續下降

M7824是德國默克的在研新藥，能夠同時靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，表現出了強大的抗腫瘤活性，并且其藥效優于PD-L1或TGF-β抑制劑單獨用藥。因為具有這些令人驚喜的臨床數據，M7824早已進入了臨床開發階段，并且通過了安全性及劑量遞增的早期研究。2018年12月，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予M7824治療膽管癌（BTC）的孤兒藥資格。相信在不久的將來，M7824能夠續寫PD-1抑制劑的傳奇。

參考文獻：

1. Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Enhanced preclinicalantitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Science translational medicine, 2018,10(424): eaan5488.

2. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.