今年4月初，FDA批準輝瑞公司的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）擴展適應癥，用于男性乳腺癌患者的治療。支持這項批準的數據，很多并非來自臨床試驗結果，而是電子病歷和實際用藥體驗，即“真實世界證據”（real world evidence，RWE），引起了業界對RWE的討論熱潮。熱情之下，保持冷靜的頭腦尤為重要。在今天的這篇文章中，藥明康德內容團隊也將向各位讀者朋友們介紹監管機構、行業與利益攸關方就這一話題的一些“冷思考”。

FDA：鼓勵將RWD納入隨機研究，關注數據可信度

最近在Duke-Margolis健康政策中心召開的研討會上，FDA新藥辦公室主任Peter Stein博士展現了FDA對于RWE的積極態度。他表示，隨機臨床試驗與RWE并不是對立的。FDA迫切希望行業就RWE提出建議，將真實世界數據（real world data, RWD）納入隨機臨床研究中。

由于監管機構首要關注數據的可信度和可靠性，因此如果一個臨床試驗沒有進行隨機化處理，就輕易對結果做出因果推斷，FDA會“感到非常擔憂”。對于這一現象，Stein博士建議，醫藥行業在設計臨床試驗時，應當納入隨機化和置盲的做法，最大程度減少可能存在的潛在問題。

Stein博士認為，不能用非此即彼的簡單方式去看待RWE和隨機化臨床試驗的概念，而應該視為一個連續譜系的組成部分。

專家視點：隨機化臨床試驗目標推動RWD數據源選擇

在為期兩天的研討會上，圍繞主要研究目標建立契合的RWD要素，成為討論最多的主題。CDER負責臨床科學的副主任Robert Temple博士表示，是否產生所關注的結果，結果嚴重程度如何，并不總是顯而易見。即便是心腦血管病研究結果中的“硬終點”，也會有很多諸如“疼痛”和“抑郁”這樣“帶有主觀性”的終點。這就是設立終點裁決委員會的原因。不精確（噪聲）可能會影響效果，導致優效性研究中的有效研究失敗，或者非劣效性研究中的虛假成功。

Temple博士認為，所有這些都取決于數據體系。對于真實世界數據的來源，注冊登記（registries）可能比電子病歷或保險索賠數據更好。Temple博士表示，“對RWE意味著什么，以及需要考慮的具體研究設計，大家并不很清楚。醫療系統內隨機臨床試驗產生的數據的細節可能會有很大差異。臨床試驗需要從主要目標開始，接著找出哪些RWD數據源可以為臨床試驗結果提供信息。”

Stein博士補充說，在很多方面，想要在隨機臨床試驗中應用來自真實世界的數據與證據，還是一項不斷進行和完善中的工作。目前，可能已經有一些臨床試驗能夠納入來自真實世界的要素。將來，一些臨床試驗可能還會成為某種意義上的“純粹的真實世界研究”，而“隨機化”則會成為這些臨床試驗中相對更為傳統的組成部分。Stein博士希望，將來能夠形成這樣一種環境，使得大家能夠挑選出有助于改進效率、成本的真實世界因素，這樣的環境甚至也有助于改進大家能夠有選擇性地取舍數據類型。但大家首先要做的，是把重點放在試驗目標上。

監管機構觀點遭反對

強生公司首席醫學官Joanne Waldstreicher博士認為，出于多種原因，包括缺乏經過驗證的終點，以及擔心監管機構如何看待相關的方法，尋求規避風險的公司一直不愿意將RWD數據元整合到研究中。Waldstreicher博士表示，FDA一直非常愿意討論這些臨床研究，在開始RWE研究之前，必須得到監管機構支持，這些都需要時間。而對于醫藥公司，如果回到傳統的臨床試驗，即便能夠承受高昂的資金成本，也難以承擔需要付出的時間成本。

FDA前任局長Scott Gottlieb博士曾表露過類似的觀點。他指出，在FDA最終明確標準之前，設計RWE研究的公司將會冒風險。

Stein博士表示，在FDA介入并接受新方法的使用方式之前，希望更好地參與和行業的討論，了解相關領域的進展情況。譬如，CDER下屬的醫學政策與計劃審查委員會真實世界證據分委會，正積極研究公司提出的方案，了解這些方案如何能夠符合監管要求。這些舉措為公司與監管機構互動，了解FDA對臨床試驗設計的看法，提供了寶貴機會。

對真實世界的再思考

FDA醫療政策辦公室主任Jacqueline Corrigan-Curay博士在研討會中指出，通過彌合臨床研究和臨床實踐之間的界限，最終的臨床試驗設計可能會出現一些具有實用性（pragmatic）的因素。在她舉的案例中，這些因素包括了更廣泛的納入標準、臨床實踐中提供的干預、以及患者隨訪等。她也提到，這些因素也可以幫助我們在臨床醫護過程中，捕捉到那些與患者與醫療提供方都相關的臨床終點。

有趣的是，盡管Corrigan-Curay博士在研討會開始時表示在本次研討會上不使用“實用性”的提法，依舊有很多專家的報告中出現了實用性臨床試驗（pragmatic trial）的用詞。

此外，與會的利益攸關方認為，在反映具體的臨床實踐描述方面，FDA存在用詞不當，需要重新考慮描述RWD與RWE的術語，并提出替代方案。布萊根婦女醫院外科腫瘤學高級生物統計學主管Steven Piantadosi博士建議，使用“照護點”（point of care）研究的提法，來代替“真實世界”的提法。

在醫療保健決策中，RWD與RWE所發揮的作用越來越大，受到監管機構、醫療保健行業、研發領域的廣泛關注和積極參與。監管機構、行業與利益攸關方的互動與觀點碰撞，值得關注。

參考資料

[1] How FDA, Pfizer, and Flatiron Health did it Approval of Ibrance for men affords a glance at use of real world data. Retrieved July 24, 2019 from https://cancerletter.com/articles/20190419_1/

[2] Real-World Evidence. https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence

[3]Leveraging Randomized Clinical Trials to Generate Real-World Evidence for Regulatory Purposes. Retrieved July 23 from https://healthpolicy.duke.edu/events/leveraging-randomized-clinical-trials-generate-real-world-evidence-regulatory-purposes

[4] US FDA Invites Randomized Trial Designs With Real-World Elements. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140509/US-FDA-Invites-Randomized-Trial-Designs-With-RealWorld-Elements

[5] Randomized Study Objectives Should Drive Choice Of Real-World Data Sources, Experts Say. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140510/Randomized-Study-Objectives-Should-Drive-Choice-Of-RealWorld-Data-Sources-Experts-Say

[6] Rethinking What To Call The ‘Real World’. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140511/Rethinking-What-To-Call-The-Real-World

[7] Role of Real-World Evidence in Clinical Trials Needs Definition, Industry and FDA Agree. Retrieved Aug 2 from https://www.centerwatch.com/cwweekly/2019/07/15/role-of-real-world-evidence-in-clinical-trials-needs-definition-industry-and-fda-agree/