近日，發表在國際雜志Translational Oncology和Clinical Cancer Research上的研究報告中，來自約翰霍普金斯基墨爾癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科學家們通過研究發現，60多年前，從土壤細菌中首次分離的名為DON的抗生素藥物或能延長致死性兒童腦瘤小鼠模型的壽命，這種腫瘤能表達高水平的MYC癌基因。

表達MYC的非典型畸胎樣/桿狀腫瘤（AT/RT腫瘤）和髓母細胞瘤亞群雖然罕見，但卻具有較強的侵襲性，即使使用集中性的化療和放療，幸存患者數量仍然較少。研究者表示，患者的不良預后已經開始迫使他們尋找新方法，同當前療法（手術、化療和放療）聯合使用來治療癌癥，有研究證據表明，這些腫瘤中產生蛋白質和癌細胞所需能量的氨基酸代謝改變或許是臨床科學家們有望使用的一個有效靶點。

表達MYC的腫瘤通常會增加關鍵氨基酸—谷氨酰胺的代謝，通過利用DON或DON藥物前體來抑制谷氨酰胺的代謝，研究人員就能將移植人類癌細胞的小鼠的生存時間延長超過30%；DON于1956年首次從秘魯的土壤中分離出來，其能阻斷谷氨酰胺的特性使其成為了癌癥療法的關鍵靶點，研究人員從未系統性地檢測過其在抵御高表達MYC癌癥中的作用效果。

當前研究中，研究人員給予攜帶MYC高表達AT/RT細胞系的小鼠注射一周DON，結果發現，小鼠的平均存活時間從21天延長到了36天，當將DON于化療藥物卡鉑聯合使用時能將小鼠壽命延長至45天，隨后科學家們進行代謝實驗表明，DON能阻斷谷氨酰胺轉化成為谷胱甘肽，谷胱甘肽是一種解毒物質，癌細胞能利用其來繞過卡鉑的化療效應，DON能剔除癌細胞中的谷胱甘肽，使得卡鉑化療作用更加有效一些。在一周兩次口服JHU-083治療表達MYC的髓母細胞瘤小鼠時，實驗性的DON版本能更好的地進行代謝，并具有較低的毒性，在免疫缺陷的小鼠中，其能將生存中值從21天延長至28天，在免疫完整的小鼠中，其能將生存中值從16天延長至25天。

干擾異常代謝或許能有效作用癌細胞，但同時并不會對大腦和機體其它部位產生毒害影響，AT/RT是嬰兒期最常見的惡性腦瘤，其通常是用強化化療和放療的手段進行治療，患者診斷后平均存活時間不足一年，髓母細胞瘤則是兒童最常見的一種惡性腦瘤，通常利用手術來移除腫瘤病灶、或采用放療和化療手段進行治療，髓母細胞瘤的MYC亞群（3群）患者往往預后較差，診斷后患者5年存活率不到50%；類似地，AT/RT MYC亞群患者往往預后也較差，這類亞群往往極具惡性，也對化療耐受，相比其它亞群而言，這類患者的存活率往往更低。

研究者Rubens表示，利用藥物很難直接靶向作用MYC，其蛋白結合位點往往單調且沒有特色，研究人員很難設計出一種與之匹配的小分子，因此他們就想鑒別出一種藥物來直接作用該靶點；為了尋找MYC驅動的腫瘤的弱點，研究人員對來自患者機體表達MYC的AT/RT細胞系的代謝特性進行分析，結果發現細胞依賴于高水平的谷氨酰胺代謝來生存；為了抑制癌癥的代謝通路，研究者開始轉向利用DON來進行研究，20世紀80年代時，DON在1期兒童癌癥臨床試驗中表現出了一定的安全性。研究者希望未來有一天能將該藥物加入到AT/RT標準療法中來降低患者對化療的耐受性。

研究者Rubens表示，代謝方法或許能用來識別對DON療法敏感的腫瘤（在對腫瘤進行活組織檢查之前），利用MRI光譜學技術或許就能精確定位大腦組織中谷氨酰胺的產生及其代謝副產物谷氨酸的峰值；當MRI掃描發現腫瘤中高比例的谷氨酰胺/谷氨酸鹽時，就提示癌癥對DON變得敏感。在另一項研究中，研究人員對MYC驅動的髓母細胞瘤小鼠進行研究，給其每周兩次口服名為JHU-083的制劑，研究者Raabe表示，開發所謂的藥物前體的基本原理就是最大限度地增加DON對大腦腫瘤的穿透作用，同時降低其所產生的副作用，比如惡心和白細胞計數下降等。

研究者表示，在免疫功能完整的小鼠中進行JHU-083的檢測非常重要，因為這些小鼠能夠完全模擬人類患者機體中的免疫環境，如果能將JHU-083或其它DON前體藥物與對髓母細胞瘤發揮作用的藥物相結合的話，研究人員或許就有望延長小鼠的壽命。下一步研究者計劃在最佳的時間將DON添加到治療體系中，同時闡明JHU-083或其它DON前體藥物如何與其它藥物進行配對來治療兒童腦瘤。

最后研究者Raabe說道，目前DON前體藥物在腫瘤治療中的初期效應鼓舞人心，后期我們還將繼續深入研究來開發新型療法改善攜帶表達MYC的髓母細胞瘤患者的生存時間。

參考資料：

【1】Allison R.Hanaford，Jesse Alt，Rana Rais et al. Orally bioavailable glutamine antagonist prodrug JHU-083 penetrates mouse brain and suppresses the growth of MYC-driven medulloblastoma， Translational Oncology Volume 12， Issue 10， October 2019， Pages 1314-1322 doi：10.1016/j.tranon.2019.05.013

【2】Sabrina Z. Wang， Brad Poore， Jesse Alt，et al. Unbiased Metabolic Profiling Predicts Sensitivity of High MYC-Expressing Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors to Glutamine Inhibition with 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucine， Clinical Cancer Research October 2019 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-0189

【3】'Metabolic inhibitor' compound extends survival in mice with MYC-expressing pediatric brain tumorsby Johns Hopkins University School of Medicine