近日，納武利尤單抗在免疫領(lǐng)域捷報頻傳。繼2018年成為首個登陸中國市場的免疫檢查點抑制劑后，納武利尤單抗再次拔得頭籌，成為首個在中國市場上斬獲頭頸部鱗癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑；而在極具中國特色的食管癌領(lǐng)域，納武利尤單抗也于前不久的2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上首次公布了ATTRACTION-3（后稱ATT-3）這張令人滿意的答卷。

ATT-3三大亮點搶先看：

無論PD-L1表達(dá)，均能獲益：無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何，與化療相比，接受納武利尤單抗治療的患者均可觀察到總生存期延長

1年生存率，數(shù)據(jù)亮眼：與化療相比，納武利尤單抗延長中位總生存期2.5個月，近1/2患者經(jīng)治1年后仍有生存獲益

一旦起效，可持續(xù)獲益：與化療相比，納武利尤單抗延長患者中位緩解持續(xù)時間3個月，是化療組的近2倍

基于ATT-3研究結(jié)果，在不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌二線治療方面，納武利尤單抗成為全球首個被證實可改善PD-L1非選擇人群OS的免疫檢查點抑制劑。

日前，記者邀請到中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心消化腫瘤科徐建明教授就該研究進(jìn)行了深入解讀。他表示，在此之前，食管鱗癌領(lǐng)域已長期未有臨床突破。ATT-3是全球首個針對食管鱗癌的III期臨床研究，不僅樣本量大，還以亞洲人群為主進(jìn)行設(shè)計。它為預(yù)后通常不佳的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者提供了一個療效顯著、耐受性良好的單藥方案。這對病例數(shù)占全球50%，超過90%食管癌為食管鱗癌的中國患者而言具有劃時代意義。期待以納武利尤單抗為代表的免疫腫瘤治療能早日惠及更多本土患者。

生存期與生活質(zhì)量的雙重獲益

ATTRACTION-3研究結(jié)果鋒芒初露

ATT-3是一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽的全球III期臨床研究，共納入419例既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯(lián)合療法難治或不可耐受的不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者，入組患者（不考慮PD-L1表達(dá)情況）1:1隨機接受武利尤單抗或化療（多西他賽或紫杉醇），主要研究終點為總生存期（OS）。

1.無論PD-L1表達(dá)水平，患者均能實現(xiàn)OS獲益

納武利尤單抗組的中位生存期（mOS）為10.9個月（95% CI：9.2-13.3），化療組為8.4個月（95% CI：7.2-9.9）。在整個研究群體中，納武利尤單抗組mOS延長2.5個月，死亡風(fēng)險降低23%。

在PD-L1陽性（≥1%）的人群中，納武利尤單抗相比化療降低了死亡風(fēng)險（HR=0.69，95% CI: 0.51-0.94）

在PD-L1陰性（<1%）人群中，該優(yōu)勢仍然存在（HR=0.84，95%CI: 0.62-1.14）。

總生存數(shù)據(jù)

從生存率上看，納武利尤單抗治療組也較化療組有明顯提高，兩組的12個月生存率分別是47%和34%，18個月生存率分別是31%和21%。這意味著12個月和18個月時納武利尤單抗組有更多的幸存者，治療1年后，每兩個患者中有一個仍存活。

基于該結(jié)果，在不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌二線治療方面，納武利尤單抗成為全球首個被證實可改善PD-L1非選擇人群OS的免疫檢查點抑制劑。

2.一旦起效，療效持久

免疫療法起效后作用持久的特點在食管癌中同樣也有體現(xiàn)。ATT-3研究中，納武利尤單抗組和化療組的客觀緩解率（ORR）相當(dāng)（19%vs 22%），盡管兩組ORR接近，但是納武利尤單抗帶來了更持久的緩解。

數(shù)據(jù)顯示，對于產(chǎn)生應(yīng)答的患者，納武利尤單抗治療組的中位緩解持續(xù)時間（mDoR）是化療組的近2倍（6.9vs 3.9個月）。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計時，納武利尤單抗組有7名患者仍有持續(xù)緩解，而化療組有2名，免疫治療的“拖尾效應(yīng)”顯著。

中位緩解持續(xù)時間

3.不良反應(yīng)明顯降低

安全性方面，納武利尤單抗組治療相關(guān)不良事件（TRAEs）總體發(fā)生率明顯低于化療組（66%vs 95%），而且3-4級TRAEs發(fā)生率較化療組降低3倍（18% vs 63%），且總體可控可逆。

4.生活質(zhì)量顯著改善

此外，一項關(guān)于患者報告結(jié)局（PRO）的探索性分析顯示，與化療相比，納武利尤單抗可顯著改善患者的生活質(zhì)量。

PRO探索性分析

96%亞洲人群，全面覆蓋食管鱗癌

ATTRACTION-3直擊東方難題

今年4月發(fā)布的2019年版《CSCO食管癌診療指南》對納武利尤單抗做出了推薦，這是國內(nèi)首次提出將以納武利尤單抗為代表的免疫療法作為轉(zhuǎn)移性食管癌二線及以上治療的推薦方案。其更新基于的證據(jù)之一是II期ATTRACTION-1臨床研究結(jié)果——納武利尤單抗用于經(jīng)氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者，療效顯著且安全性可控可耐受。

此次公布的ATT-3研究結(jié)果除了提供進(jìn)一步的指南依據(jù)外，也將對中國食管癌的臨床實踐產(chǎn)生重大影響。一方面，中國食管癌患者眾多，尤其是食管鱗癌占到了90%以上，再加上治療手段極其匱乏，中國臨床醫(yī)生對專門針對食管鱗癌且亞洲患者占比高達(dá)96%的ATT-3研究高度關(guān)注。

另一方面，免疫療法的治療效果存在人種差異。徐建明教授對此表示，“從病因?qū)W上來說，在西方國家，反流性食管炎是食管癌主要的發(fā)病因素；在亞洲國家，尤其是中國，不健康的飲食習(xí)慣和吸煙則是食管癌主要的發(fā)病因素。也因此，東西方食管癌在分子層面上存在一定差異，而往往有些分子層面的基因變異就來源于免疫通路中的基因變異，這極可能導(dǎo)致相同治療手段在東西方食管癌人群中的治療療效不同。”

ATT-3研究全面覆蓋亞洲人群，堪稱為東方國家量身定制。這項研究用數(shù)據(jù)證實了納武利尤單抗作為二線單藥療法可以帶來不區(qū)分PD-L1表達(dá)水平的生存獲益，這無疑增強了中國醫(yī)生的信心，也為未來免疫治療的東方探索帶來更多啟示。

立足單藥，探索聯(lián)合

躍升食管癌一線療法值得期待

二線治療藥物帶來明顯生存獲益固然是食管癌臨床上的一大突破，但是更長的生存預(yù)后以及更好的生活質(zhì)量永遠(yuǎn)是科研人員，臨床醫(yī)生，患者們共同的追求。

“可以比較明確的說，納武利尤單抗單藥作為食管鱗癌二線治療方案是一個足以改變國內(nèi)外權(quán)威指南的治療方案，預(yù)計NCCN指南很快就會對其進(jìn)行推薦。”徐建明教授表示，“未來，免疫治療在食管癌中的應(yīng)用必然向前跨步走，如在一線治療、新輔助治療中進(jìn)行探索。雖然一線聯(lián)合化療的研究結(jié)果尚處于‘孵化’過程中，但結(jié)果非常值得期待。”

事實上，一項代號為CheckMate-648的全球III期研究全面開展中，計劃納入939例食管鱗癌患者，旨在評估Nivo+ipi、Nivo+化療、化療作為一線療法對食管鱗癌患者療效和安全性的差異，預(yù)計2021年12月完成。

日前，BMS公布的一項名為CheckMate -9LA的III期臨床研究結(jié)果也引起了筆者的關(guān)注。該研究證實雙免疫聯(lián)合治療（nivo+ipi）在一線治療NSCLC中到達(dá)了改善OS的主要終點，標(biāo)志著PD-1單抗+CTLA-4單抗的免疫療法“雙子星”組合再次取得里程碑式新進(jìn)展，這一好消息間接給雙免疫聯(lián)合一線治療食管癌的臨床研究注入了信心，也讓我們更加期待看到納武利尤單抗聯(lián)合療法作為一線療法給患者帶來OS、PFS等生存方面的改善。

徐建明教授對此表示，“我們有理由相信，免疫聯(lián)合治療方案有很大希望能夠步入食管癌一線治療行列。在藥物研發(fā)及醫(yī)療技術(shù)水平不斷進(jìn)步的同時，我們更加希望伴隨創(chuàng)新藥審評審批速度的加快，創(chuàng)新的免疫腫瘤治療能盡快惠及廣大中國食管癌患者。”

注：納武利尤單抗目前在中國僅獲批非小細(xì)胞肺癌及頭頸部鱗癌相關(guān)適應(yīng)癥。