盡管隨機化可能永遠都會是金標準，但這一真實世界用例，有助于提高臨床試驗效率，降低成本。

臨床試驗往往需要大量受試者參與；但受試者往往會擔心，自己最終將會被隨機分配到安慰劑組。這是開展臨床試驗的機構感到最受困擾的兩個問題。這樣的問題，是否可以通過采用具有創新性的真實世界用例，予以緩解？

克服困難的良方？

相關專業人士認為，隨著臨床試驗成本飆升，數字數據激增，FDA承諾在監管決策中考慮真實世界數據（real world data，RWD），開始嘗試應用合成對照臂（synthetic control arm），正當其時。醫藥產品開發，正處于證據生成的新時代的邊緣，這樣的時候，往往意味著，產生顛覆式創新的環境已經成熟。下一步，需要一定程度的冒險，但這樣的行事方式，并非醫藥行業所擅長。

合成對照臂，有可能成為運用真實世界證據（real world evidence, RWE），可采取的一種安全、穩妥（節省時間和金錢）的途徑。采用合成對照臂，不從入組對照臂或標準治療臂的患者中采集數據。合成對照臂方法，采用之前從諸如日常醫療照護中生成的健康數據來源的RWD，用建模的方法生成和這些比較數據；數據來源，包括電子病歷；醫保索賠數據（administrative claims data）；來自于健身追蹤器，或家用醫療設備生成的數據；疾病登記；以及既往臨床試驗數據。

這樣的方式，對醫藥行業的益處顯而易見。減少入組對照組的患者，或不再需要入組對照組，使得采用合成對照臂方法，可以提高效率，減少延遲，降低臨床試驗成本，加快救命藥品上市的速度。假設某個臨床試驗，需要在治療組中納入500名參與者，證明一種新療法的有效性。如果采用合成對照臂方法，只需招募500名參與者；沒有必要招募1000名患者（如果不采用合成對照臂方法，通常是治療臂、對照臂各500名）。

這種混合試驗設計，為申辦方提供了將RWD元引入用于藥品注冊的臨床試驗（regulatory trials）的風險最小的方法。同時，通過更準確的信息，根據這些信息，做出是否繼續推進，或是果斷叫停研發的決策，降低晚期研發失敗的風險。

擔心被分組到安慰劑對照組，是患者選擇不參加臨床試驗的主要原因之一。如果遇到個體的預后很差，或現行治療標準（standard of care）有效性存在局限的情況，這種擔憂就會加劇。采用合成對照臂代替標準對照臂，可確保所有參與者都得到積極的治療，從而消除了對治療入組的擔憂。采用合成對照臂方法，可解決臨床試驗參與者所擔心的重要問題，消除患者招募的主要障礙。

如果患者使用疾病支持社交網絡，在臨床試驗中采用合成對照臂，患者間通過社交網絡發帖介紹治療細節、進展，交流可能對臨床試驗完整性造成損害的副作用，會有助于消除患者間相互揭盲的風險。

監管有例可援

盡管對很多專業人士或者患者來講，合成對照臂可能是一個新概念，但合成對照臂已經成功用于監管決策中。例如，羅氏（Roche）公司應用合成對照臂臨床試驗，滿足了歐盟在20個歐洲國家市場對Alecensa（alectinib，艾樂替尼）的承保范圍要求。2015年12月，Alecensa獲得FDA加速批準，用于治療特定形式的肺癌，并于2017年2月獲得EMA有條件批準。

為了做出定價決策，歐盟相關機構要求羅氏公司提供其它證據，證明Alecensa針對標準治療（ceritinib）的有效性。羅氏公司并沒有等待3期臨床試驗結果，而是采用67名患者參見的綜合對照組，提供相對效用（relative performance）的必要證據。采用合成對照臂，使得Alecensa足足提前了18個月，進入20個歐洲國家的承保范圍。另一個例子是安進（Amgen）公司，采用合成對照臂，使得Blincyto（blinatumomab）用于治療罕見白血病獲得加速批準。

盡管迄今為止，合成對照臂的應用還存在局限。在許多情況下，需要人工檢查圖表，以生成必要的數據；但合成對照臂的運用，有明確的監管先例。

監管機構，名將掛帥

Flatiron Health公司幫助開創了在臨床研究中使用RWD的方法。Flatiron Health前首席醫療官Amy Abernethy博士，出任FDA常務副局長與首席信息官，反映出FDA對使用RWD的興趣和期望。正是Flatiron公司，為羅氏公司設計了合成對照臂方法，為歐盟對Alecensa的承保決定提供了證據。

憑借Abernethy博士的專業知識和經驗，有望實現從真實世界數據（包括使用合成對照臂）生成可供監管使用的證據，因此業界應希望，這種特殊的混合設計，能夠在一定程度上實現監管預期。

▲RWE用例（數據來源：參考資料[8]，藥明康德內容團隊制圖）

沒有良方

即便FDA將使用RWD列為戰略重點，但合成對照臂仍然無法全面替代對照臂。合成對照臂要求，相關疾病是可預測的（例如特發性肺纖維化），治療標準必須明確、穩定；但并非每種疾病都能夠滿足這樣的要求。

同樣重要的，是應該考慮到，即便能夠從RWD源獲得信息，也可能遇到數據難以提取，或者數據質量低劣的困難。日常捕獲到的醫療保健數據（例如電子病歷），經常是孤立、零散和非結構化的，通常不完整，難以訪問。需要新的工具和方法來整合、組織和結構化RWD，生成可用于研究的證據，并確保在分析中考慮到混雜變量。為了從結構化和非結構化數據中提取相關信息，需要諸如自然語言處理和機器學習之類的分析技術。

盡管存在這些挑戰，但在藥物開發中，合成對照臂方法仍然具有顯著、有益的作用，能夠在適合的情況下，產生低風險/高回報的收益。在2期臨床試驗中，采用合成對照臂作為比較器（comparator），用于內部決策，或許可以成為最為簡潔的切入點。對于申辦方和藥物開發商來講，有意在關鍵性臨床試驗中采用合成對照臂之前，就對合成對照臂有所熟悉。這樣的方式，不失為一種既具有商業頭腦，又具有吸引力的方法。對于做好準備，將合成對照臂納入關鍵性臨床試驗的申辦者而言，將重點放在患者人數少的罕見病，或相對容易從RWD源中獲取信息的治療領域，可以幫助加快實施，有助于消除獲批障礙。

對于有意開始使用RWD的醫藥行業，合成對照臂不失為一種好方法。與傳統的隨機對照試驗相比，采用合成對照臂方法，有望節省大量時間與成本，同時解決患者對被隨機入組到安慰劑對照臂的擔憂。

盡管合成對照臂并不能解決隨機試驗所面臨的所有挑戰，也無法完全實現藥物研發中真實世界證據所有前景，但不失為一個理想的起點。

參考資料：

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[6] Deborah Borfitz. Control Arm Supplementation: First Step Toward No-Placebo Trials. Jul 16, 2019. Retrieved Nov 29，2019 from http://www.clinicalinformaticsnews.com/2019/07/16/control-arm-supplementation-first-step-toward-no-placebo-trials.aspx

[7] Friends of Cancer Research. CASE STUDY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.focr.org/sites/default/files/pdf/SCA%20White%20Paper.pdf

[8] Rebecca A. Miksad，Amy P. Abernethy. Harnessing the Power of Real-World Evidence (RWE): A Checklist to Ensure Regulatory-Grade Data Quality. CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, 103(2), Feb 2018, p202-205. doi:10.1002/cpt.946

[9] Vineeta Agarwala，Sean Khozin，Gaurav Singal, et al. Real-World Evidence in Support Of Precision Medicine: Clinico-Genomic Cancer Data as a Case Study. Health Affairs，37（5）, 2018. p765-772

[10] Jen Goldsack. Synthetic control arms can save time and money in clinical trials. Feb 5, 2019. Retrieved Nov 12, 2019 from https://www.statnews.com/2019/02/05/synthetic-control-arms-clinical-trials/

原標題：視點 | 真實世界證據用例：提高臨床試驗效率，降低費用，試試這種方法？