文 | 強(qiáng)森

題記

創(chuàng)新藥，在確定候選藥物過程中，無論是預(yù)試驗、還是正式試驗，都需要藥理毒理數(shù)據(jù)的及時支撐，以供判斷如何進(jìn)行下一階段的開發(fā)工作，亦或終止開發(fā)...近年來，隨著我國新藥開發(fā)的廣泛鋪開，I期臨床申請所需要做的藥理毒理等安全性評價工作，不再神秘，已形成了系統(tǒng)的SOP。但畢竟隔行如隔山，合成/質(zhì)量/制劑等部門的小伙伴往往很難獲得藥理毒理數(shù)據(jù)的反饋，繼而很難系統(tǒng)的了解項目的整體進(jìn)展。基于此，筆者特總結(jié)創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請所需要的主要藥理毒理信息，以供大家共同學(xué)習(xí)。

1. I期臨床試驗申請的技術(shù)要求

研究者手冊

研究者手冊，是有關(guān)試驗藥物在進(jìn)行人體研究時已有的藥學(xué)、非臨床與臨床研究（如有）資料總結(jié)，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。

PS：還是得強(qiáng)調(diào)下，新藥開發(fā)的藥學(xué)資料非常重要，這是項目開發(fā)的根基，如果藥學(xué)出現(xiàn)問題，產(chǎn)品質(zhì)量問題就很難說清，繼而接下來所做的GLP相關(guān)工作就很難進(jìn)一步得到佐證。

非臨床研究結(jié)果

藥理，應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結(jié)果。

毒理，須分項列出安全藥理學(xué)試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗以及其他毒性試驗；如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依據(jù)。

非臨床藥代動力學(xué)研究：須介紹藥物的ADME；如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依據(jù)。

PS：藥效為主要藥效學(xué)研究。毒理，須注意試驗動物對候選藥物的敏感性，合理的應(yīng)用嚙齒類和非嚙齒類動物，如出現(xiàn)計劃之外的動物死亡，須詳細(xì)記錄整理死亡原因，以合理判斷是否繼續(xù)項目的開發(fā)；同時，根據(jù)當(dāng)前的審評要求，Ames試驗可以提前預(yù)試。而ADME，不論預(yù)試驗還是正式試驗，除特殊品種外，大家關(guān)注度最高的為代謝。

已有臨床研究或使用資料（如有）

該部分內(nèi)容，應(yīng)包括國內(nèi)或國外現(xiàn)有的所有臨床試驗信息及文獻(xiàn)資料。如“人體藥物代謝動力學(xué)”、“有效性”、“安全性”、“上市情況”；若尚未有新藥使用信息，應(yīng)基于對已有的非臨床和臨床研究結(jié)果的總結(jié)，提供申請人認(rèn)為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事項、風(fēng)險控制計劃、藥物相互作用、藥物過量等。

PS：當(dāng)前國內(nèi)開發(fā)的新藥，大部分都是me-too，國內(nèi)外現(xiàn)有臨床信息及文獻(xiàn)相對較多，故須對已有上市藥物的臨床結(jié)果進(jìn)行歸納總結(jié)，在佐證自身產(chǎn)品的同時，也可以進(jìn)一步體現(xiàn)自身品種的優(yōu)勢。

2. 臨床試驗方案

臨床試驗方案

應(yīng)涵蓋“研究背景（如適應(yīng)癥、有效/安全資料）”、“試驗?zāi)康?rdquo;、“預(yù)計參加的受試者數(shù)量”、“入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述”、“給藥計劃描述（時間、劑量等內(nèi)容）”、“檢測指標(biāo)（如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測）”、“中止研究的毒性判定原則和試驗暫停標(biāo)準(zhǔn)”。

PS：該部分內(nèi)容需要和臨床試驗部門的同事溝通討論...在藥品開發(fā)過程中，立項之初所針對的適應(yīng)癥，隨著項目的進(jìn)行，以及對同類品種的臨床統(tǒng)計，適應(yīng)癥是很可能被調(diào)整的！與臨床的伙伴共同討論，更利于產(chǎn)品今后的走向。單次給藥、連續(xù)給藥、單次藥動學(xué)為試驗方案設(shè)計的主要三部分內(nèi)容。而劑量組的設(shè)置，爬坡爬到多高，會是大家討論的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

3. 藥理毒理信息

藥理毒理信息應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報告、毒理研究總結(jié)報告、藥代動力學(xué)總結(jié)報告以及各項研究報告。申請人應(yīng)該提交所有已完成的非臨床試驗，包括對藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評部門可以做出此階段整體評價。

非臨床研究綜述

非臨床研究綜述應(yīng)提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項試驗可依次列出。

1. 概述非臨床試驗研究的試驗策略，試驗實(shí)施日期。

2. 非臨床研究設(shè)計的依從性信息及偏離設(shè)計的情況。

3. 受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。

4. 列表說明非臨床試驗的總體研究項目與編號、研究機(jī)構(gòu)、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應(yīng)有簽字和日期。

5. 系統(tǒng)呈現(xiàn)動物毒理研究及毒代動力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注可能危害人體安全的信息。

6. 非臨床研究結(jié)果對臨床試驗具有支持性的依據(jù)。

7. 遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的聲明。對于未完全遵循上述法規(guī)的情況，應(yīng)說明原因，并提供可能對試驗結(jié)果造成影響的解釋。

藥理學(xué)研究的總結(jié)

概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥效學(xué)研究應(yīng)采用公認(rèn)的體內(nèi)外試驗系統(tǒng)和指標(biāo)來開展，盡量采用更新的體內(nèi)模型來開展作用機(jī)理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究信息。藥效學(xué)研究應(yīng)提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有效性信息通常不會成為延遲進(jìn)行臨床試驗的主要原因。但應(yīng)在I期臨床試驗申請時提交。

PS：最主要研究內(nèi)容即為主要藥效學(xué)信息！主要藥效學(xué)研究的任務(wù)是評價新藥用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用相關(guān)的主要藥理作用。其研究過程涉及方法、指標(biāo)、給藥方法、對照等總的指導(dǎo)原則及要求，但在具體新藥評價中反映出的主要藥效學(xué)研究問題不少，包括動物、模型、指標(biāo)、劑量、設(shè)計、統(tǒng)計和其他問題。

毒理學(xué)研究的總結(jié)

需要闡述毒性反應(yīng)的程度、嚴(yán)重性和持續(xù)時間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)注重復(fù)給藥毒性反應(yīng)信息、動物死亡、病理學(xué)檢查、局部耐受性、其他需特別說明問題。毒理研究結(jié)果評價應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)相關(guān)性的邏輯評價，并說明外推人體的風(fēng)險預(yù)測。評價因素包括動物種屬、動物數(shù)量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，毒性試驗結(jié)果應(yīng)明確說明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。

PS：NOAEL、MTD、LD50等數(shù)值，通常在確定候選化合物階段，即通過預(yù)實(shí)驗來初步了解，以確認(rèn)待開發(fā)候選藥物的安全性問題。新藥毒理學(xué)試驗（包括急毒、長毒、局部毒等）需在符合GLP規(guī)范的實(shí)驗室內(nèi)進(jìn)行，同時遵循“具體問題具體分析”的原則。根據(jù)藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。

藥代動力學(xué)的總結(jié)

應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)參數(shù)、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和毒性問題引起的生理變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、交叉反應(yīng)性等。如已有人體研究還應(yīng)比較非臨床研究中動物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結(jié)果對人體潛在不良反應(yīng)的預(yù)測作用。

PS：分析方法的可行性，當(dāng)前使用頻率較多的為“色譜-質(zhì)譜聯(lián)用”及“高效毛細(xì)管電泳”；藥動學(xué)涉及的參數(shù)主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。

各項研究報告

應(yīng)提供已經(jīng)獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動力學(xué)的各項研究報告。

其他總結(jié)報告

對全部試驗結(jié)果的全面總結(jié)性報告，應(yīng)準(zhǔn)確并與試驗結(jié)果保持一致，應(yīng)完整反映試驗情況和數(shù)據(jù)結(jié)果，并能基于此做出全面的技術(shù)評價。如果I期臨床試驗申請遞交時未獲得各研究的最終毒理學(xué)報告，那么可遞交稽核過的報告草案以及基于報告草案形成的總結(jié)報告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗申請后120天內(nèi)提交各毒理研究最終報告。最終報告中應(yīng)包括所有更改的說明以及必要的分析，說明是否會影響原有的安全性評價。

4. 小結(jié)

創(chuàng)新藥I期臨床申請所需的藥理毒理學(xué)內(nèi)容，最為關(guān)鍵的，是安全性！在安全性的前提下，來體現(xiàn)真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供試品的質(zhì)量可控！ 正式進(jìn)入品種開發(fā)之前，需要提前走一些預(yù)試驗，以了解初步的藥理毒理背景；而預(yù)試驗的選擇、以及重要參數(shù)的獲得，是基于開發(fā)者對產(chǎn)品背景信息的理解深度！ 品種在開發(fā)的全過程，需要各學(xué)科部門的充分配合，在進(jìn)入到每個節(jié)點(diǎn)之前要充分的召開會議，從各個學(xué)科的角度來獲得接下來開發(fā)的建議，以防止因溝通不及時而導(dǎo)致的各種矛盾，甚至是項目的死亡！

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原標(biāo)題：初識：創(chuàng)新藥I期臨床申請須要研究的“藥理-毒理”內(nèi)容！