文 | 曼話

PD-1抗體等免疫療法的成功顯著改變了癌癥治療的現狀，這種調節人體免疫系統來攻擊癌細胞的新療法使得患侵襲性癌癥的患者有機會活得更久、更健康，不過，遺憾的是，目前癌癥免疫療法只對一小部分患者有效。

圖片來源：Nature Cancer

12月9日，最新發表在Nature Cancer上的一項研究中[1]，來自加州大學洛杉磯分校（UCLA）的科學家們解釋了為什么一些晚期癌癥患者不響應PD-1抗體，以及一種新的聯合療法如何幫助克服患者對這種免疫治療藥物的耐藥性。

PAK4在非浸潤（non-infiltrated ）腫瘤活檢組織中表達豐富（圖片來源：Nature Cancer）

具體來說，研究者們首先對來自接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者的活檢組織進行了RNA測序，結果發現，不響應PD-1阻斷的腫瘤中致癌基因PAK4（全稱為p21-activated kinase 4）高表達，且缺乏免疫細胞（T細胞和樹突狀細胞）浸潤。

患者對PD-1阻斷沒有響應的一個主要原因是，T細胞未能進入腫瘤以發揮攻擊癌細胞的作用。不響應PD-1抗體的患者組織活檢顯示PAK4過表達，表明該蛋白可能在抑制免疫治療中發揮了作用。”參與該研究的Gabriel Abril-Rodriguez解釋道。

PAK4基因敲除使腫瘤對PD-1阻斷敏感，并增加免疫細胞浸潤（圖片來源：Nature Cancer）

接著，科學家們通過PAK4抑制劑KPT-9274或基因編輯技術CRISPR來抑制癌細胞中PAK4的作用。結果顯示，在小鼠模型中，刪除PAK4基因增加了T細胞浸潤，且以CD8 T細胞依賴性的方式逆轉了PD-1阻斷耐藥性；此外，與PD-1抗體單藥治療相比，PAK4抑制劑KPT-9274聯合PD-1抗體有效改善了抗腫瘤反應。

PAK4抑制劑改善了PD-1阻斷的抗腫瘤反應（圖片來源：Nature Cancer）

總結來說，該研究證實，先前已知與細胞遷移和增殖有關的致癌基因PAK4的高表達也與缺乏免疫細胞遷移到腫瘤中有關。在臨床前模型中，致癌基因PAK4的基因抑制和藥理學抑制可有效克服PD-1抗體的耐藥性。

目前，調查KPT-9274（由納斯達克上市公司Karyopharm Therapeutics 與中國生物制藥公司德琪醫藥聯合開發）治療淋巴瘤和實體瘤潛能的I期臨床試驗（NCT02702492）正在進行中。而由這項新研究推動的KPT-9274聯合PD-1抗體Opdivo的臨床研究也將在不久的將來進行。

利用TCGA轉錄組數據進行的泛癌分析顯示，在32個腫瘤類型中，PAK4的表達與T細胞、細胞毒性T細胞和樹突狀細胞評分呈負相關（圖片來源：Nature Cancer）

最后，值得一提的是，領導該研究的醫學教授Antoni Ribas指出，由于分析顯示，PAK4的表達與T細胞浸潤有關發生在多種癌癥中，因此，這項研究的結果也可能擴展到不響應PD-1阻斷的其它腫瘤類型中，如胰腺癌。

小結

領域：免疫療法

雜志：Nature Cancer

亮點：來自UCLA的科學家們提出了一種克服PD-1抗體耐藥性的潛在新策略——聯合PAK4抑制。通過分析來源于患者活檢組織的RNA測序數據，研究者們發現，PAK4在免疫細胞浸潤較差的腫瘤樣本中表達豐富，并證明，該蛋白是逆轉PD-1阻斷耐藥性的有效靶點。

相關論文：

[1] Gabriel Abril-Rodriguez et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy. Nature Cancer(2019).

參考資料：

1# Study shows inhibition of gene helps overcome resistance to immunotherapy（來源：UCLA）

2# 德琪醫藥與Karyopharm Therapeutics簽署開發和商業化獨占許可及合作協議（來源：藥渡）