麻省理工學院（MIT）斯隆商學院Charles E.與Susan T. Harris講席教授Andrew W. Lo（羅聞全）博士，被譽為“生物金融學”的創始人。羅聞全教授研究團隊發表的論文，詳細分析了進入1期臨床試驗的藥品到獲得監管機構批準的成功率，其中涵蓋了孤兒藥的相關成功率。

對于醫藥商、臨床研究者和投資人，在做出科學和經濟決策時進行評估時，最為看重的，是臨床試驗成功概率（probability of success，POS）。業內往往依據準確和及時的風險評估結果，審慎配置資源。然而，如果沒有最新的POS估計，投入者可能會誤判藥物開發的風險和價值，導致投入者和患者都失去了機會。

如何了解臨床試驗特征和結局的準確信息，是估算臨床試驗成功率面臨的最大挑戰之一。采集這類數據，成本高昂、耗時，容易出錯。之前對臨床試驗成功率的研究，在幾個方面受到數據和數據處理能力的限制。

"九死一生“

近年來引用最多的，是全球最大的行業組織BIO在2016年5月發布的Thomas等的研究：進入臨床試驗的藥物，總體上，成功獲得藥品監管機構概率為9.6%，可謂“九死一生”。比大眾疾病用藥開發難度更大的孤兒藥，相關的臨床試驗成功概率究竟有多大？

▲之前由不同團隊的相關研究與羅聞全博士團隊研究涵蓋數據（數據來源：參考資料[9]，藥明康德內容團隊制圖）

采用與前述研究不同的方法，麻省理工學院斯隆商學院博士生Chi Heem Wong、Kien Wei Siah和Charles E.與Susan T. Harris講席教授Andrew W. Lo（羅聞全）博士，今年4月，在Biostatistics雜志發表論文。羅聞全博士團隊（下文稱為MIT團隊），采用“路徑窮盡”法（path-by-path），追蹤從一個階段到下一個階段的開發路徑比例。相比之下，之前公開發表的文獻，采用“階段窮盡”法（phase-by-phase），從觀察到的進入下階段臨床試驗的隨機樣本中，估算成功率（POS）。除了提高效率之外，MIT團隊所采用的算法，還允許執行以前不可行的計算。例如，生成POS與相關參數的時間序列估計。MIT團隊評估總體成功率、完成率（CRs）、進入下階段臨床試驗概率，試驗持續時間，以及跨不同維度的更細分的測量指標，諸如臨床階段、疾病、組織類型，以及使用生物標志物與否。

作者使用Informa Pharma Intelligence提供的Citeline數據，這是最常用數據源的超集（superset），該數據集結合了來自于Trialtrove的臨床試驗信息，以及來自于Pharmaprojects的藥品批準數據。除了合并多個數據流（包括來自ClinicalTrials.gov等官方來源的補充）之外，Citeline還涵蓋了來自機構新聞稿、財報、研究報告和獲批藥品標簽說明等來源的數據，以及來自咨詢公司分析師報告的二手來源數據。二手來源數據，對于減少可能由于組織僅報告成功的臨床試驗而引起的潛在偏倚，尤其重要。特別是對于《2007年FDA修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007）生效之前的報告，該修正案要求，所有臨床試驗都要通過ClinicalTrials.gov注冊和跟蹤。這項研究采用的數據庫，涵蓋了來自美國和美國以外國家和地區的信息。

之前對藥物開發成功率的估算，依賴于醫藥行業建立維護的數據庫中相對較小的樣本，可能存在潛在的選擇偏倚。MIT團隊，采用2000年1月1日至2015年10月31日時間段內，來自于Informa Pharma Intelligence的Trialtrove與Pharmaprojects數據庫的406,038項條目（entries），對應于上述時間段內的21,143個化合物的185,994項臨床試驗數據樣本，估算總體臨床試驗成功率和持續時間。作者還計算了多個試驗特征的分類估計，包括疾病類型，臨床階段，行業或學術申辦方，生物標志物存在與否，先導適應癥（lead indication）狀態，時間等。在某些方面，這項研究結果，與近年來被廣泛引用的統計數據相比，在細節上存在顯著差異。例如，該項研究結構表明，腫瘤用藥的相關成功率為3.4％，而先前的研究為5.1％。但是，在2012年降至1.7％之后，該比率在2014年和2015年分別提高至2.5％和8.3％。此外，與沒有生物標志物的試驗相比，在患者選擇中使用生物標志物的試驗，總體成功率更高。

好過"九死一生“？

2016年5月，BIO依據Thomas等的研究結果發布的報告。該報告分析了2006-2015年間Biomedtracker數據庫記錄的總共9,985項臨床試驗與臨床試驗階段轉換；相關數據涵蓋了來自于1,103家公司的7,455項開發計劃。結果顯示，進入1期臨床的藥品，最終成功獲得藥品監管機構批準的概率為9.6%；其中進入1期臨床試驗的孤兒藥，最終成功獲得藥品監管機構批準的概率為25.3%。

▲2016年公布的Thomas等的研究結果（數據來源：參考資料[8]，藥明康德內容團隊制圖）

MIT團隊的研究結果，卻與上述結果存在非常顯著的差異。

差過"九死一生“

MIT團隊的相關研究，所采用的罕見病分類，來自歐盟OrphaNet與美國的NIH GARD。罕見病可能屬于任何治療組，而孤兒藥的統計學計算，與其它藥品相同。研究結果顯示，與其它藥品相比，孤兒藥開發的成功率顯著較低，在研孤兒藥項目中，只有6.2%能夠最終上市。與其它藥品相比，盡管孤兒藥的1期臨床試驗成功率75.9%，高于其它藥品的66.4%，但2期成功率為48.8%，低于其它藥品58.3%的2期臨床成功率；孤兒藥3期臨床成功率為46.7%，也低于其它藥品的59.0%（參見下圖）。

數據來源：參考資料[9]，藥明康德內容團隊制圖

▲進入1期臨床的孤兒藥開發計劃成功率（數據來源：參考資料[9]，藥明康德內容團隊制圖）

MIT研究團隊的數據表明，超過一半的孤兒藥臨床試驗，集中在腫瘤用藥，但腫瘤孤兒藥的相關成功率只有1.2%（參見上表）。孤兒藥相關的總成功率為6.2%，遠低于2016年Thomas等報道的25.3%。研究者認為，出現如此顯著的差異的原因，在于之前的相關研究中所涵蓋的“罕見病”，只涵蓋了非腫瘤罕見病，并采用“階段窮盡法”。在計算中剔除了所有腫瘤適應癥后，研究者估算的孤兒藥物臨床試驗成功率增加到13.6%。

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[8] David W. Thomas，Justin Burns，John Audette, et al. Clinical Development Success Rates 2006-2015. May 26, 2016. Retrieved Aug 31, 2016 from https://www.bio.org/sites/default/files/legacy/bioorg/docs/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf

[9] Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2019 Apr 1;20(2):273-286. doi: 10.1093/biostatistics/kxx069

原標題：視點 | 孤兒藥：臨床試驗成功率有多高？