強生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）已發布積極審查意見，推薦批準Darzalex (daratumumab）的現有營銷授權，納入：聯合硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）及地塞米松三藥方案（VTd），一線治療符合自體干細胞移植（ASCT）條件的新診多發性骨髓瘤（MM）患者。現在，CHMP的意見將由歐盟委員會（EC）進行審查，該機構預計在未來幾個月內做出最終審批決定。

在美國，Darzalex-VTd方案于今年9月底獲得FDA批準，一線治療符合ASCT條件的新診MM患者。值得一提的是，Darzalex是首個也是唯一一個獲FDA批準可用于符合干細胞移植條件的新診MM患者的生物制劑。該適應癥通過優先審查程序獲得批準，這標志著Darzalex在美國監管方面不到4年時間內獲得的第7個適應癥，同時也是治療新診MM患者的第三個適應癥。

CHMP推薦批準Darzalex-VTd方案，基于III期臨床研究CASSIOPEIA（MMY3006）的數據。這是一項隨機、開放標簽、多中心研究，共入組了1085例有資格接受大劑量化療和干細胞移植的新診MM患者。在研究的第一部分中，患者隨機分為2組，一組接受VTd誘導治療、大劑量化療和ASCT、VTd鞏固治療，另一組接受Darzalex+VTd誘導治療、大劑量化療和ASCT、Darzalex+VTd鞏固治療，該部分研究的主要終點是鞏固治療結束時獲得嚴格完全緩解（sCR）的患者比例。第一部分研究中病情獲得部分緩解（PR）或更好緩解的患者進入第二部分研究并進行第二次隨機分組，在長達2年的時間內，接受Darzalex（16mg/kg，每8周一次）維持治療，或只觀察不進行進一步治療，該部分研究的主要終點是無進展生存期（PFS）。

結果顯示，該研究第一部分達到了主要終點：在鞏固治療結束時，與VTd治療組相比，Darzalex-VTd治療組有顯著更高比例的患者達到嚴格完全緩解（sCR：29% vs 20%；OR=1.60，95%CI:1.21-2.12，p=0.0010）。中位隨訪18.8個月，與VTd治療組相比，Darzalex-VTd治療組疾病進展或死亡風險顯著降低53%（HR=0.47；95%CI:0.33-0.67，p＜0.0001）。鞏固治療后，與VTd方案相比，Darzalex-VTd方案也提高了完全緩解或更好緩解率（39% vs 26%，OR=1.82，95%CI:1.40-2.36）和非常好的部分緩解或更好緩解率（83% vs 78%，OR=1.41，95%CI:1.04-1.92）。研究中，最常見的不良反應（＞20%，Darzalex-VTd組發生率≥5%）包括輸液反應、惡心、發熱、上呼吸道感染和支氣管炎。嚴重不良反應，Darzalex-VTd治療組高于VTd治療組為支氣管炎（2% vs <1%）和肺炎（6% vs 4%）。

該研究的首席調查員、法國南特大學醫院血液科主任Philippe Moreau此前表示：“關鍵性CASSIOPEIA研究是有史以來在多發性骨髓瘤患者中進行的最大規模的移植研究之一，也是用Darzalex進行的最大規模的研究。患者從一線治療中獲得深度緩解是非常重要的，而CASSIOPEIA研究結果證實，對于新診斷的多發性骨髓瘤患者，在移植前后向VTd方案中添加Darzalex可顯著提高患者緩解深度。”

今年6月底，Darzalex聯合來那度胺和地塞米松的三藥方案（DRd）獲得美國FDA批準，用于不適合自體干細胞移植（ASCT）的新診多發性骨髓瘤（MM）患者。在III期MAIA（MMY3008）研究中，與來那度胺+地塞米松二藥方案（Rd）相比，DRd三藥方案將患者疾病進展或死亡風險顯著降低了44%（HR=0.56，95%CI:0.43-0.73，p＜0.0001）。DRd治療組中位PFS尚未達到，Rd治療組中位PFS為31.9個月。此外，與Rd相比，DRd實現了更深層次的緩解，包括提高的完全緩解（CR）或更好的緩解（48% vs 25%）、非常好的部分緩解（VGPR）或更好的緩解（79% vs 53%）、總緩解（93% vs 81%）。與Rd相比，DRd誘導的微小殘留病（MRD）陰性率提高3倍以上（24% vs 7%）。接受Darzalex誘導和鞏固治療后獲得嚴格完全緩解（sCR）的患者比例顯著更高。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。

Darzalex由楊森生物技術于2012年從Genmab授權獲得了全球獨家權利，該藥是強生大力開發的一款產品，除了多發性骨髓瘤，Darzalex也有潛力治療高表達CD38分子的其他類型腫瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、漿細胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、濾泡性淋巴瘤（FL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等。

在2018年，Darzalex全球銷售額達到20.25億美元（2017年為12.42億美元，增幅63.0%）。醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，Darzalex在2024年的全球銷售額將達到60.33億美元，該藥也將成為推動強生未來增長的一款關鍵產品。

原文出處：CHMP Grants Positive Opinion for Expanded Use of Darzalex (daratumumab) in Combination with Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone (VTd) for Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who Are Transplant Eligible