新聞事件

3月23日，美國微生物學會期刊發表文章闡述了幾種治療新冠藥物的機理，其中包括大家熟知的氯喹/羥氯喹，瑞德西韋和抗體藥物。文末引用一篇武漢大學中南醫院科學家發表的文章，提到抗體藥物因其直接作用于新冠病毒，被文章作者寄予更多的希望。

藥源解析

新冠病毒屬于正義單鏈RNA病毒 （positive-sense single-stranded RNA virus），通過其外膜上的S蛋白與主要位于人體呼吸道的ACE2受體結合進入人體進而產生炎癥。炎癥惡化會產生免疫系統的失控，引發細胞因子風暴和急性呼吸窘迫綜合癥直到最后器官衰竭。受到基礎研究和全新藥物篩選的時間限制，這個基本公認的機理短期內會是新藥發現、主要是老藥新用的邏輯框架。氯喹/羥氯喹、瑞德西韋都是大家最近聽的最多的新冠治療藥物。雖然還沒有嚴格對照臨床試驗數據出來證明這兩種藥的療效，臨床實踐中基本世界各國都在嘗試使用。

氯喹/羥氯喹是一種用于治療瘧疾的小分子藥物，美國總統川普于3月19推薦該藥，稱其可能對新冠病毒起到治療作用，隨后也引起輿論廣泛關注和討論。目前比較可信的機理是，病毒在進入細胞內體后需要逃離細胞再感染其他細胞。這個逃離過程需要依賴于細胞內體的酸化和與溶酶體的融合, 只能在低pH值下完成。氯喹屬于一類被稱為陽離子兩親藥物的藥劑CADs（cationic amphiphilic drugs）。CADs 在酸化的亞細胞區室（如：內體、溶酶體和高爾基體）中會被捕獲而呈現高濃度。這樣高濃度的CADs 能夠在這些細胞器內增加其環境的pH值從而抑制酶功能，也就搗亂了病毒的計劃。

新冠治療的目標之一是控制炎癥，幫助各器官正常運行避免病情惡化。氯喹/羥氯喹也可用于治療類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡，但是其機理一直不明。德國科學家于2月發表于自然通訊的文章假說氯喹/羥氯喹可以減少疫系統發動的自噬功能，能夠干擾Toll樣受體的信息傳遞功能來減少細胞因子的產生，從而控制炎癥。另外，比利時科學家于2009年發表的文章稱，在動物試驗中證明氯喹/羥氯喹可以干擾冠狀病毒表面受體的糖基化，從而阻止病毒和受體細胞的結合。法國的一項臨床試驗中，36名較輕癥患者中有20名（70%）患者服用羥氯喹（600mg/天），6天以后病毒檢測呈陰性。對比之下，只有12.5%的患者在沒有服用羥氯喹的條件下自動恢復成病毒檢測呈陰性，但這個試驗存在諸多設計和執行缺陷。同樣在中國的一個百人臨床試驗中也顯示氯喹對減輕新冠患者的肺部炎癥有一定作用，可以減短病情持續的時間。這兩個臨床試驗都因為人數不多，情況復雜，而且控制不夠嚴格，綜合起來還是難得出有說服力的結論。

吉利德的瑞德西韋則是一種核酸類似物小分子藥物，干擾病毒復制。目前認為它可能具有抑制病毒合成依賴RNA聚合酶（RDRP）從而阻斷病毒的復制，也可能作為假底物編入病毒RNA。病毒復制干擾劑需要有效針對某種特定的病毒復制過程，其針對有效性目前并沒有數據驗證。本周吉利德發布了一個無對照臨床試驗數據，我們在另外一篇文章中報道了此事，更多的臨床數據本月后可能會陸續出來。

抗體藥物則是大分子藥物，其機理是直接與病毒表面蛋白結合、所以特異性最高、干預最直接，多數患者能自愈可能主要依靠是這種機理。再生元的單抗藥物瞄準病毒的表面突刺S蛋白，能把病毒的S蛋白作為抗原進行有效識別并與其結合，從而阻斷病毒的S蛋白與人體ACE2受體結合達到治療目的。單抗目前主要在癌癥及各種慢性病治療中顯示優勢，成功藥物比如艾伯維的治療風濕性關節炎的修美樂，基因泰克治療乳腺癌的赫賽汀還有再生元用開發的治療眼部黃斑變性的艾力雅都屬于單抗這個領域的藥物。相比小分子，單抗藥物機理相對清晰，對靶點的選擇性比小分子高，故特異性高。好的設計可以高效率擊中靶點，減少副作用。但是病毒變異是否會影響單抗藥物對病毒的中和能力現在還未知， ADE也是業界一直擔心的問題。

氯喹/羥氯喹和瑞德西韋作為小分子藥物在臨床進程、價格和生產上有優勢。氯喹/羥氯喹作為已經批準的成藥，臨床試驗已經開展已經比較深入，其藥物批準除臨床數據外其它信息應該已經具備或者相對容易取得。如果證明療效，氯喹/羥氯喹可能將是最便宜可得的藥物。瑞德西韋也有一定的藥物開發積累，臨床試驗已經進入三期。假如數據出來不錯，批準應該非常快。價格從小分子藥物規律來看不會是個大問題。單抗藥物的生產成本比小分子藥物要高很多，需要依賴生物制藥方法生成，耗時耗材耗過程。新冠單抗藥物相比前面兩種小分子屬于全新的項目，一切要從頭做起，目前只是在動物試驗階段。就算馬上能開展臨床試驗，也需要尊重臨床試驗的時間表。另外單抗這個藥物本身開發的過程和其后期生產的質量控制環節都是增加成藥時間和藥物價格的砝碼。

原標題：原創 | 治療新冠，抗體藥物比小分子更具潛力？