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什么是多發性骨髓瘤 路瑾  北京大學人民醫院

多發性骨髓瘤(multiple myeloma mm)是克隆性漿細胞惡性增殖性疾病，應用馬法蘭-強的松標準化療或聯合烷化劑治療，中位生存時間3年。近10年來大劑量馬法蘭加(或不加)全身照射，輔以骨髓或外周血干細胞支持，并聯用造血細胞生長因子，預后有一定改善，但費用昂貴。對臨床醫師來說，在診斷與治療多發性骨髓瘤時，明確患者預后，從而選擇合適的治療方案對延長患者無病生存期(event free survival efs)，總體生存時間(overall survival os)，提高生活質量，降低治療費用非常重要。本文旨在綜述多發性骨髓瘤的預后因素及其潛在臨床應用價值。

1　染色體與基因異常

50%～70%的多發性骨髓瘤患者dna為非整倍體，其中大多為超二倍體。30%～50%的患者有細胞核型異常，新診斷患者發生率20%～35%，而治療過和復發患者高達35%～60%，提示細胞核型異常反映疾病的進展。13號染色體部分或完全缺失與11 q異常在mm患者中較常見，而且是預后不良的重要因素。有報告15%患者13號染色體缺失，染色體正常的mm患者efs為43個月，os為50+個月，而13號染色體部分或完全缺失的mm患者efs、os分別為21，29個月，11 q異常的mm患者efs，os分別為20，21個月(p＜0.0001)，-13 q/13 q-與11 q異常并存的mm患者efs，os分別11，12個月。-13/13 q-意義尚不明確，雖然rb基因定位于13 q 14，50%患者缺失，但rb1基因缺失與rb蛋白水平無關。perez-simon用原位熒光免疫雜交法(fish)研究發現，13號染色體上rb基因缺失與生活自理能力差，hb低，血清ca2+、c-反應蛋白(crp)及乳酸脫氫酶(ldh)高，骨髓漿細胞比例高，進展性溶骨性病變和臨床分期晚有關。而6，9，17三體與生存時間長相關(p值分別為0.033，0.035，0.026)。9，17三體與預后好的指標如hb高，臨床分期早，β2m＜6 μg/ml，骨髓漿細胞比例低有關。部分危險因素單變量模型分析表明，有異常核型患者的死亡率是正常核型患者的2.5倍(p＜0.014。

在人類惡性腫瘤中，p53腫瘤抑制基因是最常見的突變基因。當dna受到外界因素影響，發生亞致死性損害時，p53可以誘導細胞在g1限制點的生長停滯，使dna得以修復或發生凋亡，因此p53被稱為基因衛士。p53可以誘導bax生成，抑制bcl-2產生，而bax促進凋亡，bcl-2抑制凋亡。mm中p53突變少見，非活動期患者僅5%發生p53突變，而急性漿細胞性白血病則有20%～40%。p53突變導致原漿細胞凋亡與分化阻滯，與疾病的進展、漿細胞性白血病有關。

p21/ras信號傳導通路中有多種生長因子和抑制信號參與，它們在細胞增殖、分化中起重要作用。人類有3種ras原癌基因：k-，h-和n-ras。最近研究表明，160名新診斷的mm患者中，49%發生ras突變，其中n-ras突變最常見。僅k-ras突變與腫瘤負荷、生存期明顯相關，發生k-ras突變的中位生存時間為2年，而n-ras突變或無突變為3.7年。

每個b細胞只能產生一種抗體，它由編碼恒定區的基因片段，即決定抗體類型的基因與編碼重鏈可變區的3個基因片段；vh，d和jh重排組成。由于后者編碼與抗體結合的特異性抗原識別位點，對每個產生抗體的b細胞來說，該區域的基因重排方式是唯一的。mm患者經常出現14號染色體長臂ig重鏈基因座位與少數不包含ig的染色體易位。但與其它b細胞腫瘤不同，在ig重鏈基因座位的易位常與導致重鏈類型轉換的轉換區有關，其它b細胞腫瘤常與jh區有關。mm患者的v基因有顯著的體突變(中位8%)，該突變僅存在于抗原刺激后的高度分化b細胞中。與其它起源于生發中心早期分化階段的b細胞腫瘤(如淋巴瘤)不同，mm患者間vh基因無變異，且病程中也無克隆的演化，提示惡性變發生在b細胞非常晚期的分化階段。

2　免疫表型

早期研究表明，骨髓瘤克隆表達髓系、巨核系和t細胞的標志，但隨后發現正常漿細胞也可表達同樣的抗原。因此，作為獨特的分子標志，只有惡性克隆所表達的ig基因使惡性克隆細胞表面標志的測定更加精確。

cd10，在多種造血細胞包括分化早期與晚期的b細胞中表達，所有mm患者的惡性細胞中均有少量表達。cd10表達于具有高度增殖活性的b細胞上，因此cd+10細胞可能導致骨髓瘤細胞生長和疾病進展。

cd19，cd20是b細胞發育過程中的標志抗原，但是終末分化階段的漿細胞不表達。mm患者外周血中cd+19，cd+20的細胞罕見。cd20細胞有多個克隆，其數量與mm預后有關。

cd28最初被認為是t細胞抗原，與t細胞活化有關，但良、惡性漿細胞也表達。在惡性漿細胞上的表達與疾病進展、治療失敗有關。cd38，多數惡性漿細胞表達，而cd-38的惡性細胞更具增殖活性。中性粒細胞粘附分子cd56，在造血細胞尤其是nk細胞和大多數mm患者的惡性漿細胞上表達，而mgus和漿細胞性白血病患者的單克隆細胞不表達，其高表達與預后不良有關。

惡性漿細胞是否表達cd34尚存在爭論。

3　β2微球蛋白

β2微球蛋白(β2m)是一種分子量僅為11 800的低分子量蛋白質，是細胞膜上ⅰ型組織相容性抗原的輕鏈，主要由淋巴細胞產生。除成熟紅細胞和胎盤滋養細胞外，其它細胞含有β2m。人體內β2m的水平相當恒定，但是淋巴細胞增殖性疾病中，β2m水平增高。多變量分析表明，β2m是所有參數中與腫瘤負荷最相關的參數，直接反應了腫瘤負荷，與患者生存時間相關。β2m＜6 μg/ml的mm患者生存期短。

4　漿細胞標記指數

漿細胞標記指數(plasma cell labelling index,pcli)是s期漿細胞的比例。漿細胞通過形態學與熒光標記抗人免疫球蛋白κ、λ輕鏈來識別，而s期細胞產生溴脫氧尿嘧啶，可用其抗體檢測。pcli反映細胞dna合成即漿細胞的增殖率，可用于意義不明的單克隆丙種球蛋白病(mgds)和冒煙型多發性骨髓瘤鑒別。pcli是mm最重要的獨立預后因素，平臺期與進展期mm患者pcli差異有顯著性，分別為2.2±0.7%，9.2±2.9(p＜0.001。pcli增高者生存時間短，boccadoro報道，pcli≥2%的mm患者os為16個月，而＜2%的os為47個月。當將pcli與β2m聯合評估mm患者預后，兩者均低的患者os為71個月，兩者均高的患者os為16個月。

pcli檢測方法復雜，不利于廣泛開展，用dna/cd38雙染色流式細胞儀技術檢測骨髓中s期瘤細胞，方法較簡便，而且更直接地反映瘤細胞的增殖率。san mignel發現：s期漿細胞比例＞3%的mm患者發生貧血、高血鈣、高β2m、腎功能損害等機率多，對治療反應的持續時間及生存時間均短，預后差。

5　血清il-6、il-6r

il-6由骨髓或血中單核/巨噬細胞、成纖維細胞、t淋巴細胞、b淋巴細胞產生(旁分泌)或由骨髓瘤細胞產生(自分泌)。il-6是b淋巴細胞產生免疫球蛋白的必需細胞因子之一，是人骨髓瘤細胞重要的生長因子，與il-1β、tnf共同促進溶骨性病變進展。il-6必需與il-6r結合，通過細胞膜上的gp 130輕導信號，發揮生物效應。血清中可溶性il-6r(sil-6r)水平增高與預后不良有關〔10〕。kyriakon報道用β2m、crp分期的mm患者，sil-6r濃度為64.8±35.9 ng/ml，明顯高于對照組34.4±13.4 ng/ml(p≤0.001)；c期患者sil-6r濃度為94.8±41.2 ng/ml，明顯高于b期患者67.7±31.0 ng/ml(p＜0.01)及a期患者45.0±23.1(p＜0.0001)。sil-6r與mm分期呈線性正相關(r=0.539，p＜0.0001)。mm患者活動期sil-6r升高，而平臺期處于正常范圍。因此，sil-6r也可以作為疾病活動的指標。

il-6可以刺激肝細胞合成急性期蛋白，如c-反應蛋白(crp)，因此可用crp反映il-6的活性。crp水平增高與預后差相關。將β2m與crp聯合對病人分組發現，兩者均低的患者os為54個月，其中一項高的患者os為27個月，兩者均高則僅為6個月。

6　年齡

mm好發于中、老年人，中位年齡是65歲，riccardi等對341例接受傳統化療的病人研究發現，年齡＞66歲與≤66歲的mm患者，os分別為31，44個月(p＜0.00095)，os＞72個月的比例分別為17%，32%(p=0.0018)。而carso對356例初治患者分析發現，＜50歲的mm患者生存率高于＞50歲患者，但考慮相應總體人群時，年輕組的預后明顯差于年長組。siegal研究98例接受大劑量馬法蘭為基礎的化療與外周血干細胞支持的患者，發現年齡對efs、os無明顯影響。雖然對年齡與預后的關系尚無一致意見，但年輕患者預后好，可能與其生活自理能力較高，合并癥、并發癥少，更能耐受治療有關。

7　腎功能

mm患者由于凝溶蛋白在腎臟沉積、高血鈣、高血尿酸等因素，腎臟損害常見，1/4的患者在診斷時即有腎功能不全，約一半的患者以腎臟損害為首發表現。montseny對118例合并腎損害的mm患者進行腎活檢發現，41%患者發生骨髓瘤腎，30%淀粉樣變，19%輕鏈沉積病，10%慢性小管間質性腎炎。中數存活時間分別為：骨髓瘤腎12個月，淀粉樣變24個月，輕鏈沉積病48個月。bun、crea增高的mm患者預后差，多藥聯合化療可以延緩終末期腎功能衰竭的進展，延長生存時間。另外，血清ldh、alb濃度、胸腺嘧啶激酶(tk)、生活自理能力、強化治療前化療時間及外周血漿細胞比例等均與mm的預后相關。

綜上所述，細胞遺傳學異常，漿細胞標記指數(pcli)、β2m是多發性骨髓瘤重要的獨立預后因素。目前國際通用的salmon-durie臨床分期系統不能很好地評估mm患者的預后，有待應用以上預后因素建立新的mm分期系統，為選擇不同的治療方案提供幫助。（實習編輯：悅木）