Madrigal Pharmaceuticals今天公開(kāi)了在經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)的積極頂線成果。研究在肝臟脂肪變化的主要終點(diǎn)上，顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的結(jié)果。

NASH是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，其特征是肝臟脂肪堆積。肝脂肪積累伴隨著炎癥和細(xì)胞損傷。炎癥可導(dǎo)致肝纖維化，肝硬化、門靜脈高壓癥、肝癌和最終導(dǎo)致肝功能衰竭。NASH是一個(gè)新興的健康危機(jī)，影響著3%到5%的美國(guó)人口和2%到4%的全球人口，是在美國(guó)肝癌和肝移植的最快增長(zhǎng)原因。越來(lái)越多的NASH是由于肥胖，常在確診的糖尿病、高膽固醇或高甘油三酯患者中發(fā)現(xiàn)。目前對(duì)NASH尚沒(méi)有已批準(zhǔn)的療法。

▲MGL-3196的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：MedKoo）

MGL-3196是一種同類首款（first-in-class）口服，每日一次的肝臟導(dǎo)向甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性激動(dòng)劑。甲狀腺激素通過(guò)激活β受體，在控制脂質(zhì)代謝方面起著核心作用，影響著一系列健康指標(biāo)，包括血清膽固醇和甘油三酯水平，以及肝臟中脂肪的病理性累積。更好的THR-β和肝靶向選擇性可以使THR-β激動(dòng)劑發(fā)揮更大的治療潛力。Madrigal認(rèn)為MGL-3196具有廣泛的治療益處潛力，包括改善代謝綜合征（例如胰島素抵抗和血脂異常）和脂肪肝疾?。òㄖ拘院脱装Y）。

為了驗(yàn)證治療潛力，研究人員們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心的2期研究，納入了125例18歲及以上的肝活檢證實(shí)的NASH患者?；颊唠S機(jī)按2：1比例接受安慰劑或MGL-3196。研究的主要終點(diǎn)是通過(guò)MRI-PDFF評(píng)估12周時(shí)與基線相比的肝臟脂肪減少（相對(duì)變化），通過(guò)重復(fù)MRI-PDFF和在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)（36周）的常規(guī)肝臟活檢來(lái)確認(rèn)療效，檢查NASH消除的組織學(xué)證據(jù)。共116名患者完成了12周的MRI-PDFF。其他次要終點(diǎn)包括12周和36周臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的改變，至少一個(gè)階段纖維化改善，脂肪性肝炎不惡化，以及安全性和耐受性。36周的結(jié)果預(yù)計(jì)在2018年第二季度公開(kāi)。

接受MGL-3196治療患者的肝脂肪中值減少36.3%，其中預(yù)先指定的較高劑量MGL-3196患者肝脂肪中值減少42.0%，與安慰劑（9.5%）相比統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（p <0.0001）。肝脂肪減少超過(guò)30%的患者在接受MGL-3196的全部患者中占60.3%，其中高劑量患者中有75%，相比安慰劑組只有18.4%。此外，在包括LDL-C，甘油三酯，載脂蛋白B（ApoB）和Lp（a）等在NASH患者中被認(rèn)為潛在臨床相關(guān)的多個(gè)次要終點(diǎn)中，也觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。MGL-3196的總體耐受性良好。

該研究的首席研究員，德克薩斯州圣安東尼奧市Pinnacle臨床研究醫(yī)學(xué)主任Stephen Harrison博士說(shuō)：“NASH是美國(guó)常見(jiàn)的肝臟疾病，患病率越來(lái)越高，目前還沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的治療方法。這些結(jié)果表明，高度選擇性肝臟導(dǎo)向的甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑可有效和安全的治療NASH患者。重要的是，這項(xiàng)研究在第12周和第36周時(shí)，使用非侵入性影像學(xué)MRI-PDFF以及36周時(shí)的肝活檢檢查NASH改善的有效性。”

Madrigal公司研發(fā)部執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Rebecca Taub博士說(shuō)：“本研究的結(jié)果證實(shí)了我們?cè)谂R床前的研究和早期臨床研究中所看到的結(jié)果，并支持了我們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)MGL-3196安全性和潛在治療價(jià)值的信心。我們期望在36周時(shí)的數(shù)據(jù)能夠證實(shí)12周時(shí)的結(jié)果，并且可能在肝活檢上顯示NASH的改善。我們期待將12周的2期臨床結(jié)果呈現(xiàn)給科學(xué)界和臨床界，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)用于治療NASH患者的MGL-3196。”

▲Madrigal首席執(zhí)行官Paul Friedman博士（圖片來(lái)源：Madrigal官方網(wǎng)站）

Madrigal首席執(zhí)行官Paul Friedman博士表示：“我們很高興看到MGL-3196通過(guò)靶向脂毒性和炎癥以及通過(guò)降低致動(dòng)脈粥樣化的脂質(zhì)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有潛力，提供具有臨床意義的NASH改善。這些多效性的作用，加上我們?cè)谶@個(gè)試驗(yàn)中所見(jiàn)到極好的安全性，繼續(xù)表明MGL-3196有潛力解決NASH潛在疾病過(guò)程的根本原因。”

我們希望這項(xiàng)研究能夠在接下來(lái)的24周內(nèi)順利進(jìn)行，也期待能夠不久聽(tīng)到更多關(guān)于此項(xiàng)研究的積極結(jié)果，早日開(kāi)發(fā)出能夠改善非酒精性脂肪性肝炎的藥物。

參考資料：

[1] Madrigal’s MGL-3196 Achieves Primary Endpoint in Patients with Biopsy-proven Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) in Phase 2 Clinical Trial

[2] Madrigal Pharmaceuticals官網(wǎng)