非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細(xì)胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象。NASH可導(dǎo)致晚期肝臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝臟腫瘤的產(chǎn)生。在過去的20年里，NASH的前驅(qū)疾病——非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率已翻倍，現(xiàn)已成為西方國家中最為常見的肝臟疾病。導(dǎo)致NASH的主要危險因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂異常與代謝綜合征。

在美國，NAFLD的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%-46%，其中約10%-30%的患者會發(fā)展成為NASH。根據(jù)《自然》雜志2017年的一篇文章，事實上，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見原因，預(yù)計在2020年將成為首要原因。

截止目前，還沒有獲批治療NASH的藥物，但有4家制藥公司的候選藥物已進(jìn)入III期臨床開發(fā)階段。上周，在美國舊金山舉行的摩根大通醫(yī)療會議（JPM）上，NASH領(lǐng)域的最新情況向投資者有所披露。隨著吉利德科學(xué)、Genfit、Intercept等公司各自藥物III期數(shù)據(jù)即將出爐，2019年有望成為NASH領(lǐng)域最重要的一年，這些臨床數(shù)據(jù)將幫助各大公司奠定NASH領(lǐng)域的未來商業(yè)地位。

不過，有行業(yè)分析師指出，目前的競爭形勢比簡單地通過終點(diǎn)線更為微妙。據(jù)一些樂觀分析師預(yù)測，NASH領(lǐng)域有價值350億美元的市場機(jī)會，有足夠的空間容納多個上市藥物。但如何繪制戰(zhàn)線是這4家公司還沒有解決的問題。

數(shù)據(jù)出爐時間表

根據(jù)臨床時間表，最早公布數(shù)據(jù)的應(yīng)該是藥物selonsertib和obeticholic acid。

Selonsertib是來自于吉利德的一款ASK-1抑制劑，正在進(jìn)行2項III期研究，預(yù)計在2019Q1和Q2公布數(shù)據(jù)。華爾街對這種藥物的成功機(jī)會并不十分自信，但吉利德仍然保持樂觀，該公司表示，其STELLAR3和STELLAR4的積極數(shù)據(jù)將支撐今年下半年提交監(jiān)管申請，并在2020年獲得批準(zhǔn)。

Obeticholic acid是Intercept公司已上市藥物Ocaliva的活性藥物成分，該藥已于2016年獲美國FDA批準(zhǔn)，治療一種名為原發(fā)性膽管炎的肝臟疾病。Intercept公司希望將該藥的標(biāo)簽擴(kuò)展到NASH，并且在JPM會議上宣布縮短了III期數(shù)據(jù)出爐的時間表，由2019H1縮短至2019Q1。

法國生物技術(shù)公司Genfit預(yù)計其候選藥物elafibranor的III期臨床數(shù)據(jù)將在2019年發(fā)布；艾爾健的小分子藥物cenicriviroc也進(jìn)入III期臨床，但根據(jù)clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，該藥III期研究AURORA的主要完成時間為2020年9月16日。

這些III期NASH試驗的結(jié)構(gòu)相似，但主要目標(biāo)存在區(qū)別點(diǎn)。例如，STELLAR3、STELLAR4和AURORA以改善纖維化且NASH不惡化為主要終點(diǎn)，而Genfit公司的RESOLVE-IT研究則相反，Intercept公司的REGENERATE研究則以改善纖維化和NASH消除為共同主要終點(diǎn)。

美國FDA在最近的一份指導(dǎo)文件中表示，NASH治療成功、纖維化改善或兩者結(jié)合是潛在批準(zhǔn)NASH療法的可接受終點(diǎn)。盡管如此，哪個終點(diǎn)以及哪種藥物在該領(lǐng)域?qū)⒆钤缱C明有用，仍然存在爭議。NASH和纖維化進(jìn)展緩慢，這意味著可能需要更長期的數(shù)據(jù)來顯示NASH消退對肝瘢痕的真正影響。然而，艾爾健、Genfit和其他開發(fā)者普遍認(rèn)同，需要不同的治療方法來解決這樣一個疾病嚴(yán)重程度不同的患者群體。

在更廣泛的層面上，制藥商也在試圖補(bǔ)救NASH臨床研究中一些更為棘手的問題。目前，診斷該病需要進(jìn)行侵入性肝活檢，這對入組患者具有一定的風(fēng)險。此外，NASH在很大程度上是無癥狀的，直到晚期才表現(xiàn)出來，這也會使藥物相關(guān)潛在副作用成為患者難以服藥的原因。

批準(zhǔn)浪潮

雖然JPM沒有為后期NASH管道提供數(shù)據(jù)更新，但制藥商在進(jìn)入如此關(guān)鍵的一年時，確實有了一些心態(tài)變化。吉利德研發(fā)主管John McHutchison預(yù)計會出現(xiàn)“批準(zhǔn)浪潮”，首先是對有更嚴(yán)重纖維化的患者進(jìn)行高效治療，然后是對不太嚴(yán)重的NASH進(jìn)行治療并具有更好的安全性。

組合療法在NASH治療領(lǐng)域也很流行。眼下，吉利德已經(jīng)在測試selonsertib聯(lián)合調(diào)節(jié)脂肪酸代謝或膽汁酸合成的藥物；艾爾健和諾華于2017年聯(lián)合研究了cenicriviroc和一種FXR激動劑的組合；而Genfit公司則希望將elafibranor作為一線單藥療法，稍后作為聯(lián)合治療的支柱。

在JPM上，Intercept公司宣布了與Aralez制藥公司bezafibrate的許可協(xié)議，計劃將該藥物聯(lián)合obeticholic acid用于治療原發(fā)性膽管炎和其他肝臟疾病。

除了上述4家公司之外，還有一些處于中期開發(fā)階段的藥物引起了投資者的注意。Madrigal制藥公司的激素受體激動劑MGL-3196和Viking Therapeutics公司的甲狀腺β激動劑VK2809的II期臨床成功，在去年拉動這兩家公司的股票大幅上漲。

并購漣漪

近年來，在NASH領(lǐng)域也發(fā)生了一些引人注目的交易。僅在過去的一年里，羅氏收購了Jecure；阿斯利康從Ionis收購了一款實驗性藥物；諾華和輝瑞聯(lián)手進(jìn)行研究。一些分析師認(rèn)為，該領(lǐng)域還有更多的事要做。例如，吉利德目前手握現(xiàn)金300億美元，該公司首席財務(wù)官Robin在JPM期間表示，從資本配置的角度來看，并購是吉利德今年的首要重點(diǎn)。

考慮到分析師對其NASH管線的擔(dān)憂，吉利德開展另一筆交易也就不足為奇了——特別是最近吉利德已達(dá)成了兩個NASH臨床前藥物的交易。其中一筆交易是在JMP前一天與韓國制藥商Yuhan簽訂的。

RaymondJames分析師在一份投資者報告中寫道：“我們繼續(xù)認(rèn)為吉利德缺乏一款優(yōu)秀的、處于中晚期階段的NASH藥物。”

不過，這并不是說吉利德現(xiàn)有的NASH管線沒有價值。事實上，如果有潛在的收購者來敲門，吉利德的NASH藥物將是一個主要的談判點(diǎn)。不過吉利德被收購的可能性相對較小。根據(jù)該投資銀行的估計，如果要收購吉利德，將預(yù)計支付近1350億美元的天價。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、At JPM, the NASH flood gates start to crack

2、48個在研藥物搶灘NASH市場 但成功商業(yè)化需跨越3座大山