瑞士制藥巨頭羅氏近日宣布，該公司兩款抗癌藥的上市申請已獲美國FDA受理并授予了優先審查資格，分別為抗體藥物偶聯物（ADC）polatuzumab vedotin的生物制品許可申請（BLA）以及靶向抗癌藥entrectinib的新藥申請（NDA）。

1）polatuzumab vedotin聯合療法用于彌漫性大B細胞淋巴瘤

此次BLA，申請批準polatuzumab vedotin聯合苯達莫司汀（bendamustine）及Rituxan（美羅華，通用名：rituximab，利妥昔單抗），用于復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。DLBCL是一種侵襲性血液癌癥，通常每復發一次，病情就會變得更加難以治療。FDA預計將在2019年8月19日作出審查決定。

polatuzumab vedotin是一種靶向CD79b的人源化IgG1 ADC，由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯而成，目前正開發用于治療數種類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特異性地表達于大多數類型的B細胞NHL，使其成為了開發新療法的一個很有希望的靶標。該藥物靶向結合CD79b并破壞這些B細胞，在最大限度地破壞癌細胞的同時最小化對正常細胞的影響。

polatuzumab vedotin由羅氏旗下基因泰克利用西雅圖遺傳學公司的ADC技術開發，在美國和歐盟均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格和優先藥物資格。

此次BLA的提交，是基于一項全球性Ib/II期臨床研究GO29365的數據。該研究的II期部分隨機分配80例已過度預治療的R/R DLBCL患者至兩個方案組：polatuzumab vedotin+苯達莫司汀+利妥昔單抗（PBR）；苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）。這些患者既往接受治療的中位數為2（PBR方案組范圍1-7，BR方案組范圍1-5）。結果顯示，與BR方案相比，PBR方案可提高不具備造血干細胞移植資格的R/R DLBCL患者的總生存期（中位OS：12.4個月 vs 4.7個月，HR=0.42，95%CI:0.24-0.75；探索性終點）和完全緩解率（CR：40% vs 18%，主要終點）。CR采用正電子發射斷層掃描衡量，由獨立審查委員會評估，CR意味著評估時沒有發現癌癥。

羅氏首席醫療官兼主管全球產品開發負責人Sandra Horning表示，“polatuzumab vedotin是一種潛在首創（first-in-class）的ADC。與BR方案相比，PBR方案顯著改善了R/R DLBCL患者的臨床預后，包括生存期。我們正與FDA合作，盡快為這種侵襲性疾病的患者帶來這一重要的新治療選擇。”

2）entrectinib用于NTRK融合陽性實體瘤和ROS1陽性肺癌

此次NDA申請批準entrectinib用于既往接受治療后病情進展或沒有可接受的標準療法時作為初始療法，治療神經營養性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性局部晚期或轉移性實體瘤成人及兒科患者；用于轉移性、ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療。FDA預計將在2019年8月18日作出審查決定。

此次NDA是基于多項臨床研究的整合分析數據，包括來自II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或轉移性NTRK融合陽性實體瘤患者的數據。此外，NDA中還納入了在兒科患者中開展的I/Ib期研究STARTRK-NG的數據

結果顯示：1）在NTRK融合陽性實體瘤患者中，entrectinib的ORR為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（中位緩解持續時間[DoR]=10.4個月），包括存在或不存在基線中樞神經系統（CNS）轉移的患者中。存在基線CNS轉移的患者中，entrectinib的顱內ORR為54.5%，其中超過1/4實現完全緩解。2）在局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC患者中，entrectinib的ORR為77.4%，緩解持續時間超過2年（中位DoR=24.6個月），在存在基線CNS轉移患者中的顱內ORR為55.0%。

Entrectinib是一種新型、口服、選擇性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤。該藥能夠穿過血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，從而導致攜帶ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。其針對原發性和轉移性CNS疾病均具有療效，并且沒有不良的脫靶活性。

監管方面，美國FDA和歐盟EMA之前已授予entrectinib突破性藥物資格和優先藥物資格。在日本，被授予SAKIGAKE資格（創新藥物）。

目前，羅氏正在利用其開發個體化藥物和先進診斷技術方面的專長，以及旗下公司Foundation Medicine公司在癌癥診療方面的專長，開發一種利用下一代測序的新診斷方法，幫助識別最有可能從entrectinib治療中獲益的NTRK基因融合和ROS1陽性患者。此外，2018年底，拜耳與Loxo Oncology“廣譜”靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲FDA批準用于攜帶NTRK基因融合的晚期實體瘤患者，成為獲批的首個口服TRK抑制劑。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、FDA Grants Priority Review to Genentech’s Polatuzumab Vedotin in Previously Treated Aggressive Lymphoma

2、FDA Grants Priority Review to Genentech’s Personalized Medicine Entrectinib