在全世界范圍內(nèi)，耐藥細(xì)菌的流行已經(jīng)成為了嚴(yán)重的公共健康危機(jī)。很多人可能沒有意識到，在目前的歐洲，每年由于耐藥菌感染而死亡的患者人數(shù)已經(jīng)相當(dāng)于流感、肺結(jié)核以及HIV感染的死亡人數(shù)總和！據(jù)估計(jì)，倘若耐藥菌的肆虐無法得到控制，30年后，每年被耐藥細(xì)菌殺死的患者總數(shù)甚至要多于癌癥！

面對這一興起的全球健康危機(jī)，科學(xué)家們正期望從多方面解決問題：有些科學(xué)家希望能開發(fā)具有全新作用機(jī)制的新藥，為人類帶來新的抗菌武器；有的科學(xué)家則期望搞清細(xì)菌為啥能快速產(chǎn)生耐藥性。

在今日最新出版的《科學(xué)》雜志上，來自法國的一支研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的顯微成像技術(shù)，清楚地看到了耐藥性如何在細(xì)菌之間“傳導(dǎo)”。顯微鏡下的畫面，像極了武林高手給后輩傳授功力。

我們來具體看一下這項(xiàng)研究。首先，科學(xué)家們決定使用大腸桿菌來作為研究對象，而所測試的抗生素則為常見的四環(huán)素。先前已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)，耐藥的大腸桿菌會在細(xì)胞膜上形成一種“解毒泵”，把有毒性的四環(huán)素從細(xì)胞內(nèi)排出去，從而減少四環(huán)素對自身的殺傷。

可怕的是，這種耐藥性“會傳染”！科學(xué)家們將兩種大腸桿菌混在一起培養(yǎng)，其中一種能被四環(huán)素殺傷，另一種則對四環(huán)素有耐藥性。結(jié)果僅過了3個(gè)小時(shí)，就有70%的細(xì)菌從不耐藥變?yōu)榱四退帲?/p>

這是為什么呢？進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，為細(xì)菌“解毒”的泵，其DNA存在于細(xì)菌內(nèi)的質(zhì)粒上。這是一種小型的環(huán)狀DNA，能夠在細(xì)菌和細(xì)菌之間傳遞。也就是說，耐藥細(xì)菌很有可能把自己的解毒秘訣通過質(zhì)粒，“傳授”給了沒有耐藥性的細(xì)菌。這解釋了后者為啥能快速產(chǎn)生耐藥性。

為了更好地了解耐藥性產(chǎn)生的過程，研究人員們設(shè)計(jì)了一種精妙的熒光系統(tǒng)：在對四環(huán)素敏感的大腸桿菌里，他們加上了一種特殊的熒光蛋白。當(dāng)帶有“解毒泵”的質(zhì)粒進(jìn)入這些細(xì)菌時(shí)，這種特殊的熒光蛋白就會在進(jìn)入的位置富集，產(chǎn)生幾個(gè)小亮點(diǎn)，宣告“傳功”的開始。

▲本熒光系統(tǒng)的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

而在負(fù)責(zé)“傳功”的質(zhì)粒上，研究人員們又添加了另一種熒光蛋白。一旦細(xì)菌開始表達(dá)這些“解毒泵”，就會相應(yīng)發(fā)出熒光，彰顯細(xì)菌“耐藥武功大進(jìn)”。

在這套熒光系統(tǒng)的幫助下，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)僅需1-2個(gè)小時(shí)，編碼“解毒泵”的單鏈DNA就會在細(xì)菌體內(nèi)變成雙鏈DNA，然后快速翻譯成蛋白質(zhì)，為細(xì)菌帶來四環(huán)素的耐藥性。

這一發(fā)現(xiàn)雖然清楚地解釋了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，卻也給研究人員們帶來了一個(gè)巨大的謎團(tuán)：四環(huán)素的作用機(jī)理正是抑制蛋白翻譯，憑啥這些“解毒泵”還會快速合成？

進(jìn)一步的探索回答了這一悖論：原來幾乎在所有細(xì)菌里，都自帶另一種叫做AcrAB-TolC的“通用解毒泵”。它不如“四環(huán)素解毒泵”那么有效，卻也能將少量的四環(huán)素排出細(xì)胞外，讓細(xì)菌得以保持最低限度的蛋白合成功能。一旦這些細(xì)菌遇上“傳功”的耐藥菌，還是可以合成“四環(huán)素解毒泵”，讓自己持久耐藥。

▲《科學(xué)》雜志為本研究做了專文評述，指出抑制“通用解毒泵”的重要意義（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員指出，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我們對細(xì)菌的耐藥性產(chǎn)生有了更新的理解。它不但讓我們認(rèn)識到了“通用解毒泵”的重要性，還了解了“四環(huán)素解毒泵”產(chǎn)生的時(shí)間可以有多短。“我們可以考慮一種組合療法，將抗生素和‘通用解毒泵’抑制劑聯(lián)合起來，”本研究的通訊作者Christian Lesterlin教授說道：“要預(yù)估這種抑制劑的臨床應(yīng)用還為時(shí)尚早，但考慮到能夠減少抗生素耐藥性，并預(yù)防耐藥性傳到其他種的細(xì)菌里，現(xiàn)在這一領(lǐng)域已經(jīng)有大量的研究正在開展。”

我們期待有朝一日，科學(xué)家們能順利找到阻斷細(xì)菌“傳功”的方法，杜絕耐藥性的大規(guī)模爆發(fā)。

參考資料：

[1] Sophie Nolivos et al., (2019), Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer, Science, DOI: 10.1126/science.aav6390

[2] Vanessa R. Povolo and Martin Ackermann, (2019), Disseminating antibiotic resistance during treatment, Science, DOI: 10.1126/science.aax6620

[3] The extraordinary powers of bacteria visualized in real time, Retrieved May 23, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/ind-tep052319.php