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心肺疾病對肺栓塞的影響 黃茂  江蘇省人民醫院

心房顫動（簡稱房顫）是臨床最常見的持續性心律失常，雖然該病目前的整體治療效果尚不理想，但近年的若干重要進展，特別是陣發性房顫的經導管消融治療已經使其治療狀況有了較大改觀。本文對這些進展進行簡要綜述。

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一、房顫治療策略的轉變

目前針對房顫心律的治療策略包括2個，即控制心室率和復律并維持竇性心律（竇律）。基于經驗和推理很容易認為復律并維持竇律可能要優于控制心室率。然而近年發表的一系列比較這兩種治療策略的臨床試驗結果已經對這一推定提出了挑戰。這些試驗有5個，即piaf（pharmacological intervention in atrial fibrillation）、affirm（atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management）、race（rate control versus electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation）、staf（strategies of treatment of atrial fibrillation）及aircraft（australian intervention randomized control of rate in atrial fibrillation trial ），其中以affirm試驗的樣本量最大，最具代表性。affirm試驗是一項歐美多國多中心臨床試驗，入選4060例年齡≥65歲或有其他危險因素的房顫患者，隨機分為抗心律失常藥物復律組和控制心室率組，平均隨訪3.5年后，兩組的死亡人數分別為：控制心室率組 306例，復律組 356例（p=0.058）；兩組的次要終點，包括缺血性腦卒中、嚴重出血及心臟驟停等差異亦無顯著性。其它試驗的主要結果與affirm試驗類似。此外，這5個試驗中的3個（affirm、race和staf）均發現復律組的血栓栓塞事件發生率有高于控制心室率組的趨勢。上述試驗的結果表明，假設的復律并維持竇律的優越性并未獲證實，而且控制心室率至少與復律和維持竇律相當，所以應將心室率控制列為持續性房顫的一線干預對策（primary strategy）。

需要對上述試驗進行說明的有兩點：①現階段房顫復律和藥物維持竇律的總體療效仍較差，而房顫經導管根治技術則進步很快，所以復律與控制心室率的爭論并未結束。發表于今年naspe會議上的一項針對持續性房顫的非隨機臨床試驗的結果表明，經導管消融根治房顫在終點事件方面優于藥物治療。②對于某些特定患者的處理需要區別對待，例如affirm試驗的亞組分析就表明，對于年齡<65歲的患者，復律治療要優于控制心室率治療。

二、新型iii類抗心律失常藥在房顫治療中的應用

近年應用臨床新型iii類藥主要包括ibutilide、dofetilide、azimilide、dronedarone、tedisamil和trecetilide等，其中前2種已被fda批準用于臨床，其他幾種正處于臨床前試驗階段。新型iii類藥的主要適應證為房性心律失常，特別是房顫。有關ibutilide和dofetilide已完成了多個隨機對照臨床試驗，主要用于觀察對房顫和心房撲動（房撲）的轉復效果及對病死率等終點事件的影響。oral等觀察了房顫經胸電復律前給予ibutilide 1mg靜脈注射對轉復率的影響。連續100例房顫患者，隨機分為直接經胸電復律組和ibutilide預處理后電復律組，結果顯示，直接經胸電復律組的房顫轉復率為72％（36例），ibutilide預處理后電復律組的房顫轉復率為100％，其中20％為單純靜脈注射ibutilide轉復，80％為ibutilide預處理后電擊轉復。這一結果表明，ibutilide具有增加經胸電復律成功率的作用。此外還有研究顯示，靜脈注射ibutilide對于終止心臟外科手術后房性心律失常的急性發作具有較好的效果，其中對房顫的轉復率為58％（1mg組），對房撲的轉復率為78％（1mg組）。safire-d（symptomatic atrial fibrillation investigation and randomized evaluation of dofetilide）研究觀察到持續性房顫患者口服dofetilide 500mg bid后，3d內32％的患者轉復為竇律，而安慰劑組僅為1％。此外口服dofetilide在房撲房顫復律后的維持方面亦有較好效果。在最近（2001年）的acc/aha房顫指南中，已將ibutilide和dofetolide列為持續性房顫復律治療的一線藥物。需要注意的是，在應用ibutilide和dofetilide時需要特別注意應用早期的尖端扭轉型室速問題及腎功能的影響，早期監護下用藥及根據腎功能調整劑量是必需的。

三、房顫抗凝治療的新藥——ximelagatran

口服華發林抗凝是預防房顫血栓栓塞并發癥極為重要的措施，但由于華發林的藥理作用受多種因素影響，且個體差異大，故其劑量調整較為困難，需多次采血測定國際標化率（inr），如監測不當還會導致出血發生率增加。近年，一種新型的口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran問世，該藥具有起效迅速、作用消失快及無需監測inr等特點，有望成為房顫抗凝治療的新方法。近期發表的sportif ii（stroke prevention by oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation）研究比較了ximelagatran與華發林（inr 2.0~3.0）對存在腦組中危險因素的非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發癥的預防作用，觀察的主要終點事件為：一過性腦缺血（tia）、缺血性腦卒中、嚴重出血等。研究共入選患者257例，平均年齡70歲，隨機進入華發林組和3種不同劑量（20mg、40mg及60mg）的ximelagatran組，共隨訪3個月。結果顯示，華發林組發生2例tia及1例嚴重出血，ximelagatran組發生1例tia、1例缺血性腦卒中，無嚴重出血。這一結果表明，ximelagatran在減少房顫血栓栓塞事件方面至少與華發林效果相似，并且出血發生率更低。肝酶增高至正常上限３倍以上者ximelagatran組為6.5％，多見于開始用藥后的2~6月之間。所有這些患者（包括半數未停藥物者）在開始治療后6~8月肝酶均恢復正常。

四、陣發性房顫的經導管根治治療

陣發性房顫經導管消融治療的策略主要包括：點狀消融、肺靜脈電學隔離＋點狀消融（針對肺靜脈外局灶）以及肺靜脈電學隔離＋點狀消融（針對肺靜脈外局灶）＋左房線性消融等3種。在這3種治療策略當中，肺靜脈消融無疑是治療的關鍵。這其中，肺靜脈的點狀消融目前已基本被摒棄，肺靜脈電學隔離是目前研究的熱點，而肺靜脈外局灶的標測與消融以及左房峽部（左下肺靜脈－冠狀竇）的線性消融則是進一步提高陣發性房顫經導管消融治療成功率的重要手段。以下分別就點狀消融、肺靜脈電學隔離、左房峽部的線性消融及房顫導管消融的安全性進行論述。

1．點狀消融 是指首先通過誘發房早、房顫，然后標測局灶的確切部位，最后再對其施以消融的一種方法。點狀消融的術中消融終點為房早/房顫消失，且重復消融前誘發方案亦不能再次誘發。該方法在房顫肺靜脈消融工作開展初期應用最多，又稱局灶性消融（focal ablation）。文獻報告的點狀消融成功率差異較大（30％～86％），其中單次消融的成功率在40％～50％之間，2次或3次消融以后可以提高至50％～70％。近年來肺靜脈點狀消融應用逐漸減少，其可能的原因包括：①肺靜脈是一種管狀結構，在x線的平面影像上難以確定導管的確切部位；②多數房顫患者有多個肺靜脈局灶，點狀消融常難以將其完全消除；③目前尚缺乏一種高效且重復性好的房性早搏（房早）/房顫誘發方法，部分患者甚至因術中未能誘發出房早/房顫而不能進行標測；④術后又出現新的肺靜脈局灶；⑤肺靜脈狹窄（>50％直徑）的發生率相對較高，一般在10％左右；⑥術中因房顫持續發作且難以終止而無法進行標測。概括來說，肺靜脈點狀消融存在以下不足：即部分患者標測困難、即刻成功率高但隨訪成功率低、肺靜脈狹窄率高。

對于肺靜脈外的局灶，特別是起源于心房壁的局灶目前仍采用點狀消融的方法，但無論是標測還是消融均較為困難，仍有待進一步研究。

2．肺靜脈電學隔離 鑒于肺靜脈點狀消融存在以上諸多不足，haissaguerre首倡通過消融肺靜脈開口部以阻斷局灶激動傳導的消融方法，即肺靜脈電學隔離。目前主要包括兩種方法，其一是標測指導下的消融（mapping-guided ablation），又稱肺靜脈節段性消融；其二是以解剖為基礎的消融（anatomical-based ablation）。后者又包括使用特殊形狀的消融器械（目前應用最多的是超聲球囊）進行消融和在三維標測系統下（目前應用最多的是carto系統）進行消融兩種手段。

2.1 肺靜脈節段性消融（segmental ablation） 肺靜脈開口部環狀電極標測的結果顯示，左房與肺靜脈肌袖的連接有多種形式，包括單肌束連接、多肌束連接和環狀連接等。對于和左房呈單肌束連接和多肌束連接的肺靜脈（約占90％），無需環狀消融整個肺靜脈的開口，只需節段性消融這些連接部位即可將整根肺靜脈電隔離。使用這一方法進行消融時需要首先對肺靜脈近端周徑上的激動進行環狀標測，通常肺靜脈電位（pvp）最提前處或pvp出現極性倒轉的部位即為左房和肺靜脈肌袖的連接部位。消融終點為受治肺靜脈的pvp全部消失或pvp雖然存在，但已與心房電活動無關。肺靜脈電學隔離通常需在竇性心律或冠狀竇遠端起搏下進行，但新近的研究顯示，房顫持續過程中選擇性消融肺靜脈開口部pvp頻率最快的部位同樣可以高效的將肺靜脈進行電學隔離。常用的肺靜脈環狀標測電極有lasso電極或a-focus電極等。jackman實驗室使用短間距肺靜脈環狀標測導管進行肺靜脈標測，通過起搏右心耳和冠狀竇兩個部位來判定心房肺靜脈的連接部位。其中右肺靜脈分別起搏右心耳和冠狀竇近端，左肺靜脈分別起搏右心耳和冠狀竇遠端。如果起搏不同部位時在肺靜脈環狀電極導管獲得相同的肺靜脈電激動順序，則判定為單肌束連接，如果起搏不同心房部位在肺靜脈環狀電極導管獲得不同的電激動順序，則判定為多部位肌束連接。早期肺靜脈節段性消融的靶肺靜脈為經電生理證實的致心律失常性肺靜脈，但近期多數中心均改為術中同時行3～4根肺靜脈的消融。

目前肺靜脈節段性消融已經成為肺靜脈電學隔離術中最主要的消融方法，多數實驗室報道的單次消融成功率為60％左右，復發后再次消融后成功率可達到70％～90％。haissagueree等報道514例陣發性房顫的肺靜脈節段性消融，80％的患者肺靜脈節段性消融的長度少于肺靜脈周長的50％，肺靜脈電學隔離率接近99％，術后平均隨訪8個月，80％的患者無房顫發作。肺靜脈狹窄發生率約為1％。

2.3 肺靜脈超聲消融 通過肺靜脈超聲球囊進行陣發性房顫肺靜脈消融的臨床研究尚剛剛起步，目前的報道尚少。最近，natale等報道45例陣發性房顫的超聲球囊消融，每例患者平均消融3～4根肺靜脈，平均隨訪6個月，成功率為60％。馬長生等目前已完成42例陣發性房顫的超聲球囊消融，其中隨訪時間>3個月有36例（平均5個月），成功率為50％。迄今尚未見肺靜脈超聲球囊導致肺靜脈狹窄的報道。雖然目前通過肺靜脈超聲球囊治療陣發性房顫的樣本例數尚少，但已初步顯示了該方法在提高肺靜脈電學隔離效率方面的優勢，特別是在房顫過程中行肺靜脈電學隔離方面。和射頻能量相比，超聲能量的優勢在于能夠由表及里的加熱組織，組織內部的溫度相對恒定，因而不易出現肺靜脈狹窄。肺靜脈超聲球囊消融目前存在的主要問題是球囊的固有形狀使其難以完全適應不同肺靜脈開口部的解剖特征，因而難以使得損傷部位恰好位于肺靜脈的開口部位，而在右肺靜脈深部進行消融時，由于超聲能量損傷較深，故可能損傷右側膈神經造成膈神經麻痹。

2.4 carto標測下電學隔離肺靜脈 carto系統是一種新型三維標測系統，不但可以重建心腔的三維立體結構，而且還能判斷激動的傳導方向及消融損傷是否連續透壁等。最近pappone等報道在carto標測系統下對628例房顫患者（其中陣發房顫409例）進行肺靜脈環狀隔離的效果。術后平均隨訪18.2±6.3個月，81.5％的患者無房顫發作（10％的患者應用抗心律失常藥物），其中陣發性房顫的成功率為91％，慢性房顫為78％。新近oral等采用類似方法報道40例陣發性房顫的肺靜脈電隔離＋左房線性消融（峽部和雙上肺靜脈頂部連線）的消融，半年成功率為88％，顯著高于同期40例肺靜脈節段性射頻消融的成功率（67％）。

3. 肺靜脈外局灶的消融和左房峽部的消融

大量研究顯示，在將肺靜脈完全進行電學隔離后仍有約30％的患者房顫復發。這其中除肺靜脈消融自身的原因（如局灶傳導恢復）之外，肺靜脈外還存在局灶和心房存在房顫維持的基質亦是重要的原因。如何最大程度減少這兩種原因所致的術后復發是目前的研究熱點。目前haissaguerre實驗室采用如下流程：首先完全電學隔離所有肺靜脈，然后通過反復靜脈滴注異丙腎上腺素和心房快速起搏等方法進行房顫的誘發，如果誘發出房顫，則標測其起源部位，并進行消融；如果未誘發出房顫，則根據患者是否存在左房增大決定是否行左房峽部的消融，如果左房增大，意味著心房發生多發子波折返的可能性增大，則繼續進行左房峽部的消融。完全阻斷左房峽部通常較為困難，haissaguerre實驗室報告，雖然完全阻斷左房峽部的成功率為90％，但60％的患者需要在冠狀竇內進行消融，而在冠狀竇內消融則無疑會增加心臟穿孔的風險（發生率為4％）。截至2003年1月，該實驗室已完成肺靜脈電學隔離＋左房峽部消融141例，成功率為86％。

4．陣發性房顫導管消融的安全性評價

經導管治療陣發性房顫時除可出現常規射頻消融術的并發癥之外，還可發生肺靜脈狹窄（>50％直徑）、肺靜脈血栓形成等房顫消融特有的并發癥。經導管消融所致的肺靜脈狹窄為一種新的醫源性疾病，肺靜脈節段性消融時一般在1％~2％之間，但亦報道高達8％者。肺靜脈狹窄可分為無癥狀者和有癥狀者兩種，其中有癥狀的肺靜脈狹窄多見于多支（≥2根）肺靜脈同時狹窄的患者。減少放電次數、降低放電功率（≤30w）以及在開口部放電已被證實能夠顯著減少肺靜脈狹窄的發生。由于目前尚無緩解肺靜脈狹窄的藥物問世，故對于有癥狀的肺靜脈狹窄患者可通過經皮球囊肺靜脈成形術加以治療，但這一治療的遠期效果尚不清楚。

心臟壓塞是經導管消融治療陣發性房顫的另一個重要并發癥，其發生率（1％～4％）要高于常規的射頻消融術，其原因可能與該項治療的技術難度要遠高于常規射頻消融術有關。特別需要注意的是，在左房內操縱導管時應特別注意避免左心耳穿孔，因為該部位房壁薄弱，心房肌的收縮力差，一旦穿孔開胸修補幾乎不可避免。

最近文獻報道房顫消融術后出現血栓栓塞并發癥的病例逐漸增多，因此術中肝素化和術后華發林的應用應備受重視。對于無肺靜脈狹窄的患者，術后的抗凝強度應維持國際標準化率（inr）在1.8~2.5之間，服用華發林的時間為3個月；對于已出現肺靜脈狹窄的患者，應適度提高抗凝強度（inr 2.5~3.0?），且華發林可能需要長期服用。

　5. 現階段陣發性房顫經導管消融治療的適應證選擇

經過近幾年大量的研究，雖然陣發性房顫經導管消融治療的方法學已較為成熟，但需要說明的是，該項治療技術的成功率，特別是單次治療的成功率（50％～60％）尚不滿意，仍有一定的風險，所以多數學者主張，現階段的房顫經導管消融治療尚不宜作為一線治療，而應主要用于那些發作頻繁、癥狀嚴重且藥物治療無效的患者。（實習編輯：小鹿）